Interaction mechanism of Ensitrelvir with SARS-CoV-2 main protease and its variants revealed by molecular dynamics simulation
DOI:
https://doi.org/10.52714/dthu.ns.2177.1830Tóm tắt
SARS-CoV-2 tiếp tục tiến hóa, dẫn đến xuất hiện nhiều biến thể mới có thể làm giảm hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện tại. Virus SARS-CoV-2 đã trải qua các đột biến di truyền, bao gồm Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) và Omicron (B.1.1.529). Protease chính (Mpro) là một thụ thể quan trọng trong việc phát triển thuốc kháng virus SARS-CoV-2, với các chất ức chế đang được nghiên cứu như những liệu pháp tiềm năng cho COVID-19. Phân tích kết quả docking và SMD cho thấy năng lượng liên kết (ΔEbind), công không cân bằng (Wpull) và lực đứt gãy (Fmax) của Ensitrelvir có tương tác mạnh với Mpro, đặc biệt là trong đột biến K90R, với công không cân bằng đạt 158.8 ± 17.7 kcal.mol⁻¹. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với dữ liệu thực nghiệm thông qua giá trị IC50, thể hiện hệ số tương quan (R ≈ -0.9). Ngoài ra, kết quả docking còn chỉ ra rằng các tương tác không liên kết đóng vai trò quan trọng trong cơ chế ức chế SARS-CoV-2 của Ensitrelvir.Lượt tải
Tài liệu tham khảo
Davies, N. G., Abbott, S., Barnard, R. C., Jarvis, C. I., Kucharski, A. J., Munday, J. D., Pearson, C. A., Russell, T. W., Tully, D. C., & Washburne, A. D. (2021). Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B. 1.1. 7 in England. Science, 372(6538), eabg3055. https://doi.org/10.1126/science.abg3055
Duan, Y., Zhou, H., Liu, X., Iketani, S., Lin, M., Zhang, X., Bian, Q., Wang, H., Sun, H., Hong, S. J., Culbertson, B., Mohri, H., Luck, M. I., Zhu, Y., Liu, X., Lu, Y., Yang, X., Yang, K., Sabo, Y., Chavez, A., Goff, S. P., Rao, Z., Ho, D. D., & Yang, H. (2023). Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir. Nature, 622(7982), 376-382. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06609-0
Faria, N. R., Mellan, T. A., Whittaker, C., Claro, I. M., Candido, D. d. S., Mishra, S., Crispim, M. A., Sales, F. C., Hawryluk, I., & McCrone, J. T. (2021). Genomics and epidemiology of the P. 1 SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil. Science, 372(6544), 815-821. https://doi.org/10.1126/science.abh2644
Grubmüller, H., Heymann, B., & Tavan, P. (1996). Ligand binding: molecular mechanics calculation of the streptavidin-biotin rupture force. Science, 271(5251), 997-999. https://doi.org/10.1126/science.271.5251.997
Huynh, T. N. T., Kieu, M. N., Kieu, N. H., & Nguyen Quoc, T. (2024). Molecular mechanism of Ensitrelvir and its similarity inhibiting SARS-CoV-2 main protease by molecular dynamics simulation. Tạp chí Khoa học Đại học Đồng Tháp, 13(5), 37-44. https://doi.org/10.52714/dthu.13.5.2024.1286
Isralewitz, B., Gao, M., & Schulten, K. (2001). Steered molecular dynamics and mechanical functions of proteins. Current Opinion in Structural Biology, 11(2), 224-230. https://doi.org/10.1016/S0959-440X(00)00194-9
Kawashima, S., Matsui, Y., Adachi, T., Morikawa, Y., Inoue, K., Takebayashi, S., Nobori, H., Rokushima, M., Tachibana, Y., & Kato, T. (2023). Ensitrelvir is effective against SARS-CoV-2 3CL protease mutants circulating globally. Biochemical and Biophysical Research Communications, 645, 132-136. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.01.040
Kim, S., Chen, J., Cheng, T., Gindulyte, A., He, J., He, S., Li, Q., Shoemaker, B. A., Thiessen, P. A., Yu, B., Zaslavsky, L., Zhang, J., & Bolton, E. E. (2025). PubChem 2025 update. Nucleic Acids Res, 53(D1), D1516-d1525. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1059
Kumar, S., & Li, M. S. (2010). Biomolecules under mechanical force. Physics Reports, 486(1-2), 1-74. https://doi.org/10.1016/j.physrep.2009.11.001
Lin, C., Jiang, H., Li, W., Zeng, P., Zhou, X., Zhang, J., & Li, J. (2023). Structural basis for the inhibition of coronaviral main proteases by ensitrelvir. Structure, 31(9), 1016-1024.e1013. https://doi.org/10.1016/j.str.2023.06.010
Lin, M., Zeng, X., Duan, Y., Yang, Z., Ma, Y., Yang, H., Yang, X., & Liu, X. (2023). Molecular mechanism of ensitrelvir inhibiting SARS-CoV-2 main protease and its variants. Communications Biology, 6(1), 694. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05071-y
Mondal, S., Chen, Y., Lockbaum, G. J., Sen, S., Chaudhuri, S., Reyes, A. C., Lee, J. M., Kaur, A. N., Sultana, N., & Cameron, M. D. (2022). Dual inhibitors of main protease (MPro) and Cathepsin L as potent antivirals against SARS-CoV2. Journal of the American Chemical Society, 144(46), 21035-21045. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04626
Morris, G. M., Huey, R., Lindstrom, W., Sanner, M. F., Belew, R. K., Goodsell, D. S., & Olson, A. J. (2009). AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Journal of Computational Chemistry, 30(16), 2785-2791. https://doi.org/10.1002/jcc.21256
Ngo, S. T., Quynh Anh Pham, N., Thi Le, L., Pham, D.-H., & Vu, V. V. (2020). Computational determination of potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease. Journal of Chemical Information and Modeling, 60(12), 5771-5780. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.0c00491
Owen, D. R., Allerton, C. M., Anderson, A. S., Aschenbrenner, L., Avery, M., Berritt, S., Boras, B., Cardin, R. D., Carlo, A., & Coffman, K. J. (2021). An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science, 374(6575), 1586-1593. https://doi.org/10.1126/science.abl4784
Quan, P. M., Toan, T. Q., Tung, N. S., Dan, N. T., Thuy, T. T. T., Cuong, N. M., & Long, P. Q. (2020). Initial study on SARS-CoV-2 main protease inhibition mechanism of some potential drugs using molecular docking simulation. Vietnam Journal of Science and Technology, 58(6), 665-675. https://doi.org/10.15625/2525-2518/58/6/14914
Sayers, E. W., Beck, J., Bolton, E. E., Brister, J. R., Chan, J., Connor, R., Feldgarden, M., Fine, A. M., Funk, K., Hoffman, J., Kannan, S., Kelly, C., Klimke, W., Kim, S., Lathrop, S., Marchler-Bauer, A., Murphy, T. D., O'Sullivan, C., Schmieder, E., Skripchenko, Y., Stine, A., Thibaud-Nissen, F., Wang, J., Ye, J., Zellers, E., Schneider, V. A., & Pruitt, K. D. (2025). Database resources of the National Center for Biotechnology Information in 2025. Nucleic Acids Res, 53(D1), D20-d29. https://doi.org/10.1093/nar/gkae979
Thai, N. Q., Nguyen, H. L., Linh, H. Q., & Li, M. S. (2017). Protocol for fast screening of multi-target drug candidates: Application to Alzheimer’s disease. Journal of Molecular Graphics and Modelling, 77, 121-129. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2017.08.002
Trott, O., & Olson, A. J. (2010). AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry, 31(2), 455-461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334
Unoh, Y., Uehara, S., Nakahara, K., Nobori, H., Yamatsu, Y., Yamamoto, S., Maruyama, Y., Taoda, Y., Kasamatsu, K., & Suto, T. (2022). Discovery of S-217622, a noncovalent oral SARS-CoV-2 3CL protease inhibitor clinical candidate for treating COVID-19. Journal of Medicinal Chemistry, 65(9), 6499-6512. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00117
Vuong, Q. V., Nguyen, T. T., & Li, M. S. (2015). A new method for navigating optimal direction for pulling ligand from binding pocket: application to ranking binding affinity by steered molecular dynamics. Journal of Chemical Information and Modeling, 55(12), 2731-2738. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jcim.5b00386
Walensky, R. P., Walke, H. T., & Fauci, A. S. (2021). SARS-CoV-2 Variants of Concern in the United States—Challenges and Opportunities. Jama, 325(11), 1037-1038. https://doi.org/10.1001/jama.2021.2294
Wallace, A. C., Laskowski, R. A., & Thornton, J. M. (1995). LIGPLOT: a program to generate schematic diagrams of protein-ligand interactions. Protein Eng, 8(2), 127-134. https://doi.org/10.1093/protein/8.2.127
