SÀNG LỌC VÀ KHÁM PHÁ DẪN CHẤT PHLORIZIN HƯỚNG ĐẾN ỨC CHẾ SGLT2: KẾT HỢP SÀNG LỌC ẢO VÀ TRÍ TUỆ NHÂN TẠO TẠO SINH

Abstract

Glucose được tái hấp thu chủ yếu từ dịch lọc cầu thận vào máu thông qua kênh đồng vận glucose-natri 2 (SGLT2) tại ống lượn gần. Cơ chế này giải thích tiềm năng hạ đường huyết của các chất ức chế SGLT2 (SGLT2i), mở ra một hướng tiếp cận trong điều trị đái tháo đường type 2. Các dẫn chất chứa khung phlorizin đã được chứng minh có khả năng ức chế SGLT2. Trong nghiên cứu này, 91 dẫn chất phlorizin được sàng lọc in silico bằng phương pháp docking phân tử trên protein SGLT2-MAP17 (7VSI). Kết quả sàng lọc đã xác định được 5 hợp chất tiềm năng dựa trên năng lượng liên kết cao nhất (từ -11,7 đến =11,8kcal.mol ) và vị trí tương tác giữa ligand với protein. Từ đó, các mô hình được dùng để phân tích tính chất vật lý và đặc tính giống thuốc của 5 hoạt chất này. Cuối cùng, một mô hình khuuếch tán tạo sinh đã được sử dụng để tạo thêm 529 hợp chất mới dựa trên khoang gắn kết của protein SGLT2-MAP17, tìm được 63 chất có năng lượng liên kết cao hơn so với 5 chất tiềm năng nhất ban đầu (-11,9 đến -14,6kcal.mol  1 ). Nghiên cứu đã thiết lập bộ dữ liệu các hợp chất tiềm năng ức chế SGLT2, làm nền tảng định hướng cho quá trình tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học.  1