Tổng hợp một số dẫn chất benzo[c][1,9]phenanthrolin và pyridazino[4,5-c]phenanthridin tiềm năng kháng ung thư

Tóm tắt

Topoisomerase-ADN (TOP-ADN) là enzym phổ biến, cần thiết cho các họat động sao chép, phiên mã và tái tổ hợp ADN của tế bào. Có 2 loại enzym topoisomerase chính: topoisomerase 1 (TOP-1) và topoisomerase 2 (TOP-2) tùy thuộc cơ chế tác động của chúng. Người ta ghi nhận phần lớn những tác nhân kháng ung thư bằng cơ chế ức chế topoisomearse được phát triển từ những nguồn thiên nhiên. Ở đây nhóm tác giả sẽ tổng hợp các dẫn chất benzo[c][1,9]phenanthrolin và pyridazino[4,5-c]phenanthridin với hy vọng tìm ra những chất tương đồng benzo[c]phenanthridin (BCP) mới không chứa nhóm iminium trong cấu trúc đồng thời với việc đưa một hoặc hai nitơ vào vòng A sẽ làm tăng điện tích âm trên khung BCP. Những cải thiện về mặt cấu trúc này hy vọng mang lại tác động độc tính tế bào và tác động ức chế TOP-1 gia tăng.

Phương pháp nghiên cứu:

Hoá chất, dung môi và máy móc trong nghiên cứu được sử dụng tại các phòng thí nghiệm của Khoa Dược, Trường Đại học Angers, Pháp. Các dẫn chất benzo[c][1,9]phenanthrolin và pyridazino[4,5-c]phenanthridin được tổng hợp theo quy trình. Thử nghiệm sinh học: thử nghiệm độc tính tế bào in vitro của các chất tổng hợp được được thực hiện trên dòng tế bào L1210 (murine leukemia cells) theo phương pháp ‘microculture tetrazolium assay''.

Kết quả: Từ kết quả thử độc tính tế bào cho thấy rằng vịệc thay thế vòng thơm A của nhân benzo[c]phenanthridin không chứa nitơ bậc 4 bằng một vòng pyridin hay pyridazin có thể làm gia tăng độc tính tế bào [các dẫn chất phenantholin (12), (13) và phenanthridin (14) đều có độc tính tế bào mạnh hơn fagaronin trên dòng tế bào L1210]. Mặt khác, kết quả sơ bộ về độc tính tế bào này cũng cho thấy IC₅₀ của hợp chất (12) và (13) cũng thấp hơn đáng kể so với các iminium tương ứng (15) và (16), điều này phù hợp với nhận định của một số tác giả là sự hiện diện của nhóm iminium có thể cản trở sự hấp thu qua màng tế bào của những tác nhân này dẫn đến hoạt tính kém hay thất thường, mặc dù cũng có những quan điểm cho rằng nhóm iminium trong các chất tương đồng BCP cần thiết cho họat tính. Kết quả docking cho thấy khung dị vòng của các chất phenanthrolin và phenanthridin tổng hợp được  có xu hướng nằm ở vị trí song song và xen vào giữa các cặp base G11/C112 và A113/T10 của cấu trúc ADN và hạn chế khả năng gắn kết của ADN với TOP-1. Mặc dù các dẫn chất này cũng có khả năng tạo liên kết với TOP-1 ở các acid amin như Asn352, Arg 364, Asn772, nhưng kết quả docking cho thấy xu hướng gắn kết rõ rệt của các chất (12), (13), (14) lên ADN nhiều hơn là trên TOP-1. Như vậy, những chất này cỏ lẽ là những chất ức chế ADN/TOP-1 gây độc tính tế bào theo cơ chế kìm hãm hoạt tính TOP-1 (suppressor).