Xây dựng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp 2-hydroxybutyl-beta-cyclodextrin

Tóm tắt

2-hydroxybutyl-beta-cyclodextrin (HBBCD) là một trong các dẫn chất dễ tan trong nước của beta cyclodextrin (BCD). Trên thế giới hiện nay đã bắt đầu nghiên cứu tạo phức của HBBCD với một số dược chất và cho thấy khả năng tăng độ tan vượt trội của nó so với các dẫn chất hydroxyalkyl khác. Nghiên cứu tiến hành "Xây dựng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp 2-hydroxybutyl-beta-cyclodextrin" làm nguyên liệu trong nghiên cứu và phát triển thuốc nhằm đa dạng sản phẩm và nâng cao sinh khả dụng của thuốc.

Nguyên liệu: Betacyclodextrin-Cleptose (Roquette), tiêu chuẩn EP6/USP30-NF25/BP2008; 1,2-epoxybutan GC ≥ 99% (Merk); NaOH; cồn tuyệt đối; HCl; aceton.

Phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp 2-hydroxybutyl-beta-cyclodextrin. Xác định các yếu tố ảnh hưởng và thăm dò để tìm ra khoảng biến thiên của các yếu tố này đến phản ứng tổng hợp. Các yếu tố được chọn là: vận tốc khuấy, nhiệt độ, thời gian. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp: ứng dụng phần mềm Box-Behnken kiểu thiết kế bề mặt đáp ứng.

Từ bước thăm dò tìm ra khoảng biến thiên và mã hóa các yếu tố. Tiến hành 15 phản ứng trong đó có 3 phản ứng lặp lại ở tâm gồm các yếu tố độc lập: x₁, x₂, x₃. Hai yếu tố phụ thuộc đưa vào khảo sát là hiệu suất (y₁) và độ thế (Degree of substitution = DS) (y₂) của phản ứng. Các phản ứng được tiến hành độc lập, ngẫu nhiên. Tính các thông số tối ưu dựa vào phương trình hoặc sử dụng phần mềm Box-Behnken.

Từ kết quả tính toán, làm 3 phản ứng ở điều kiện tối ưu để kiểm tra lại. Từ đó, cố định tỉ lệ BCD, thay đổi tỉ lệ 1,2-epoxybutan so với BCD từ 1:6 đến khi sản phẩm có DS tương đương 7 để tìm ra hiệu suất và DS phù hợp cho từng sản phẩm.

Xác định cấu trúc và DS bằng phổ: IR, MS, NMR.

Kết quả

Đã xây dựng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp 2- hydroxybutyl-beta-cyclodextrin. Dự báo các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng của phần mềm Box Behnken kiểu thiết kế bề mặt đáp ứng được xác định: vận tốc khuấy: 817,22 vòng/phút, nhiệt độ: 35,59⁰C, thời gian: 21,67 giờ phù hợp với kết quả thực nghiệm. Đã thực hiện nâng cỡ lô kg đủ số lượng phục vụ công tác nghiên cứu phát triển thuốc. Sản phẩm tổng hợp đạt yêu cầu về cấu trúc hóa học, độ thế và độ tinh khiết.