Mô hình 3D-pharmacophore của chất ức chế kênh ion kali hERG

Tóm tắt

Trong nghiên cứu này, mô hình 3D-pharmacophore của các chất có hoạt tính ức chế kênh ion kali hERG được xây dựng và kết quả của nghiên cứu này có thể ứng dụng vào việc dự đoán khả năng tương tác thuốc-thuốc khi phối hợp trong điều trị và làm cơ sở cho thiết kế thuốc mới hợp lý, tránh khả năng gắn kết của hợp chất lên kênh ion kali hERG.

Cơ sở dữ liệu: Tập hợp 69 hợp chất đã được xác định giá trị IC₅₀ thực nghiệm về hoạt tính ức chế kênh ion kali hERG được thu thập và sử dụng trong xây dựng mô hình 3D-pharmacophore.

Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore. Sử dụng phần mềm MOE để xây dựng và truy vấn 3D-pharmacophore. Tìm các hợp chất thỏa mãn mô hình 3D -pharmacophore.

Kết quả: Mô hình 3D-pharmacophore của chất ức chế kênh ion kali hERG gồm có 1 trung tâm nhận liên kết hydro, 2 trung tâm kỵ nước và 1 trung tâm vòng thơm/vòng liên hợp p nằm xung quanh với độ đúng 93% được xây dựng. Một đặc điểm cần lưu ý là cấu trúc kênh ion kali hERG, enzym cytochrom và bơm ngược P-glycoprotein có vị trí gắn kết với ligand rất linh động và khả năng gắn kết đồng thời nhiều phân tử hợp chất. Do đó, mô hình pharmacophore cần kết hợp cùng với mô hình QSAR và mô hình mô tả phân tử docking trên kênh hERG (kênh đóng và mở) sẽ giúp ích cho quá trình phát triển thuốc mới nhằm loại trừ các chất có khả năng ức chế kênh kali hERG và tránh khả năng tương tác chéo với cytochrom P450. Nghiên cứu giúp ích cho quá trình thiết kế và tối ưu các hợp chất bằng cách loại bỏ các tính chất phân tử có thể làm tăng sự gắn kết gây ức chế kênh hERG, tăng tính bền chuyển hóa, giảm khả năng ức chế cytochrom P450 mà hậu quả là tương tác thuốc-thuốc khi phối hợp trong điều trị. Từ đó mang lại lợi ích về chi phí và thời gian cho quá trình phát triển thuốc mới.