Nghiên cứu tổng hợp (S)-methyl 2-amino-2-(2-clorophenyl)acetat – nguyên liệu quan trọng trong tổng hợp (S)-clopidogrel
Abstract
Clopidogrel là thuốc kháng kết tập tiểu cầu để phòng ngừa sự thành lập cục máu đông và giảm nguy cơ các biến cố tim mạch trên bệnh nhân bị huyết khối do xơ vữa động mạch: đã bị bệnh tim, đột quỵ hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên trước đây; bị đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim, bao gồm có được hay không được can thiệp mạch vành. Với tiềm năng sử dụng rất lớn hiện nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu về tổng hợp hoạt chất (S)-clopidogrel được thực hiện trên thế giới và các quy trình tổng hợp (S)-clopidogrel phần lớn đều đi qua dẫn chất trung gian là (S)-methyl 2-amino-2-(2-clorophenyl)acetat. Mục tiêu nghiên cứu này nhằm chủ động nguồn nguyên liệu trong nước ở quy mô phòng thí nghiệm.
Đối tượng nghiên cứu: 2-Clorobenzaldehyd, kali cyanid, thionyl clorid, methanol và acid L-(+)-tartaric, amoni carbonat, natri nitrit, natri hydroxid, acid sulfuric và ethanol.
Phương pháp nghiên cứu: Từ nguyên liệu ban đầu 2-clorobenzaldehyd, tiến hành tổng hợp 5-(2-clorophenyl)-2,4-imidazolidindion (SP1); acid 2-carbamoylamino-2-(2-clorophenyl)acetic (SP2); acid 2-amino-2-(2-clorophenyl)acetic (SP3); methyl 2-amino-2-(2-clorophenyl)acetat (SP4); Muối L (+)-tartaric; (S)-methyl 2-amino-2-(2-clorophenyl)acetat (SP5); tách đồng phân (S)-methyl 2-amino-2-(2-clorophenyl)acetat (SP6).
Kết luận: Từ nguyên liệu đầu 2-clorobenzaldehyd đã tổng hợp được (S)-methyl 2-amino-2-(2-clorophenyl) acetat có độ tinh khiết quang học cao. Đây là nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp (S)-clopidogrel- một chất chống đông máu dùng để ngăn ngừa sự thành lập sự thành lập cục máu đông hoặc để ngăn chặn sự xuất hiện cục máu đông. Các sản phẩm trung gian được chứng minh cấu trúc và độ tinh khiết qua nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, góc quay cực, phổ IR, phổ UV, phổ MS, 1H-NMR và 13C-NMR. Sản phẩm (S)-methyl 2-amino-2-(2-clorophenyl)acetat tiếp tục tham gia thêm hai phản ứng nữa để tạo (S)-clopidogrel.