Tối ưu hóa qui trình điều chế amlodipin besylat từ amlodipin base theo mô hình đáp ứng bề mặt kiểu Box-Behnken với sự hỗ trợ của phần mềm JMP
Tóm tắt
Hiện nay, có một vấn đề đặt ra là làm thế nào để tổng hợp nguồn nguyên liệu amlodipin besylat (thuốc tim mạch, nhóm chẹn kênh calci được sử dụng khá rộng rãi) trong nước một cách chủ động phù hợp với cơ sở vật chất và trang thiết bị hiện có. Nghiên cứu này khảo sát các điều kiện của giai đoạn chuyển dạng amlodipin base thành amlodipin besylat dược dụng trong qui trình tổng hợp amlodipin, ở qui mô phòng thí nghiệm theo mô hình bề mặt đáp ứng kiểu Box-Behnken với sự trợ giúp của phần mềm JMP, nhằm đạt mục tiêu: xây dựng được qui trình với các thông số tối ưu điều chế amlodipin besylat có hiệu suất cao và đạt tiêu chuẩn dược dụng.
Phương pháp nghiên cứu:
Quá trình tối ưu tiến hành theo 2 bước:
- Bước 1: Thí nghiệm thăm dò các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng sản phẩm, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, tỉ lệ nguyên liệu, thời gian phản ứng.
- Bước 2: Thí nghiệm điều chế muối amlodipin besylat chính, đây là thí nghiệm 3 yếu tố được bố trí theo phương pháp bề mặt đáp ứng (response surface design) kiểu Box-Behnken với việc sử dụng phần mềm JMP 4.0 để hỗ trợ thiết kế bố trí thí nghiệm.
Kết quả:
Chọn được qui trình thích hợp để chuyển dạng amlodipin base thành amlodipin besylat. Cụ thể như sau:
- Khảo sát được mức độ ảnh hưởng của các yếu tố lên hiệu suất phản ứng chuyển amlodipin base thành amlodipin besylat. Sự thay đổi yếu tố nhiệt độ ảnh hưởng nhiều nhất đến hiệu suất.
- Áp dụng phần mềm JMP 4.0 với mô hình Box-Benhken theo phương pháp đáp ứng bề mặt để tối ưu hóa các điều kiện của phản ứng chuyển amlodipin base thành amlodipin besylat, đã xác định được phản ứng đạt hiệu suất cao nhất (92,14%) ở nhiệt độ 45°C, tỉ lệ mol giữa amlodipin base và acid benzen sulphonic là 1,18 và với thời gian gia nhiệt là 128 phút.
Xây dựng qui trình tinh chế amlodipin besylat, đạt các chỉ tiêu (định tính, tạp chất liên quan, định lượng) theo tiêu chuẩn BP 2009