Tổng hợp N1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N8-hydroxyoctandiamid và dẫn chất hướng ức chế histon deacetylase

Tóm tắt

Các chất ức chế HDAC đang trở thành các tác nhân chống ung thư đầy triển vọng. Acid suberoylanilid (SAHA, Zolinza^®) - chất có nguồn gốc tổng hợp và depsipeptid (Istodax^®) - chất được phân lập từ Chromobacterium violaceum, đã được sử dụng trong điều trị u lympho tế bào T dưới da. Nhằm mục đích nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic hướng ức chế HDAC và sàng lọc để tìm ra chất có hướng tác dụng kháng tế bào ung thư, nghiên cứu tiến hành thiết kế và tổng hợp một số dẫn chất acid hydroxamic. Bài báo này công bố kết quả tổng hợp và thử tác dụng ức chế HDAC của dãy dẫn chất N¹-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N⁸-hydroxyoctandiamid.

Dung môi, hoá chất và dụng cụ:

Các hoá chất, dung môi thông thường được nhập từ Công ty Merck hoặc Sigma-Aldrich và được sử dụng trực tiếp không tinh chế thêm. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy đo điểm chảy nhiệt điện. Sắc ký lớp mỏng sử dụng bản mỏng nhôm tráng sẵn silicagel GF-254. Phổ hồng ngoại được ghi bằng máy GX-Perkin-Elmer. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ¹H được ghi bằng máy Bruker AV-500 dùng DMSO-d6 làm dung môi. Độ chuyển dịch hoá học (δ) được biểu thị bằng đơn vị phần triệu (ppm), lấy mốc là pic của chất chuẩn nội tetramethylsilan (TMS). Phổ khối lượng được ghi bằng máy khối phổ HP-5989-MS, LC-MSD-Trap-SL.

Phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp các dẫn chất. Thử tác dụng ức chế histon deacetylase. Thử độc tính tế bào in vitro.

Kết luận: Đã tổng hợp được 6 dẫn chất N¹-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N⁸-hydroxyoctandiamid. Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy 4 chất 3a, 3b, 3c, 3f có tác dụng ức chế HDAC tốt và cả 6 chất đều có độc tính trên tế bào ung thư đại tràng SW620 với IC50 từ 0,29 đến 10,43 μg/ml. Kết quả này cho thấy  các dẫn chất acid hydroxamic mang khung benzothiazol này có triển vọng cho nghiên cứu tiếp theo trên các dòng tế bào ung thư khác cũng như tác dụng chống khối u in vivo để tìm ra ứng viên cho thử nghiệm lâm sàng.