Tổng hợp ambroxol acefyllinat từ theophyllin và trans-4-aminocyclohexanol trong phòng thí nghiệm
Tóm tắt
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là bệnh về đường hô hấp có tỉ lệ càng ngày càng tăng và trở thành nguyên nhân đứng hàng thứ tư gây tử vong cho con người (ngang hàng với HIV, chỉ sau bệnh lý tim mạch, tai biến mạch máu não và ung thư). Đứng trước nguy cơ đó, bên cạnh việc tuyên truyền bảo vệ môi trường, giáo dục sức khoẻ cho cộng đồng thì vấn đề đặt ra cho ngành y tế là nghiên cứu và sản xuất các thuốc có tác dụng trên bệnh này. Từ năm 1985, một nhóm các nhà nghiên cứu đã chứng minh được abroxol acefyllinat có tác dụng trên bệnh COPD. Với mục tiêu góp phần phát triển công nghiệp hóa dược theo nghị định của Thủ tướng Chính phủ nhằm góp một phần nhỏ vào sự phát triển công nghiệp hóa dược và cung cấp nguồn nguyên liệu cần thiết để trị bệnh, nhóm tác giả đã tiến hành tổng hợp ambroxol acefyllinat.
Phương pháp nghiên cứu: Ambroxol có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp (3 phương pháp chính). Tuy nhiên phương pháp 3 đi từ paracetamol để tổng hợp trans-4-aminocyclohexanol, sau đó kết hợp với 2- amino-3,5- dibromo benzaldehyd tạo imin, khử hóa imin) có thể phù hợp hơn. Vì phương pháp 1 tạo hỗn hợp đồng phân sẽ khó tách và qua nhiều giai đoạn hiệu suất phản ứng sẽ giảm. Phương pháp 2 sẽ khó thực hiện vì nguyên liệu khó kiếm. Trong phương pháp 3 thay vì đi từ paracetamol để điều chế trans-4-aminocyclohexanol, thì có thể đi trực tiếp từ nguyên liệu này, do nó có sẵn trên thị trường. Với phương pháp lựa chọn, các nguyên liệu trung gian và sản phẩm cuối cùng được tổng hợp, sơ bộ thử độ tinh khiết và chứng minh cấu trúc bằng nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân. Kết quả cho thấy các sản phẩm tổng hợp được có cấu trúc giống như dự đoán.
Kết quả:Bằng các phản ứng đơn giản có thể dễ dàng thực hiện ở quy mô phòng thí nghiệm lẫn quy mô công nghiệp, các phản ứng này đều cho hiệu suất cao từ 80 - 97%. Qua bốn giai đoạn đã tổng hợp được ambroxol acefyillinat với hiệu suất tổng cộng là 51,54%. Sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối cùng được chứng minh độ tinh khiết và cấu trúc thông qua sắc ký lớp mỏng, nhiệt độ nóng chảy, phổ IR và 1H-NMR. Sản phẩm tổng hợp được tiếp tục xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm để tiêu chuẩn hóa sản phẩm theo tiêu chuẩn Dược dụng để có thể sử dụng làm nguyên liệu trong ngành Dược.