Nghiên cứu tổng hợp altretamin bằng phản ứng đóng vòng N,N-dimethylcyanamid làm nguyên liệu thuốc điều trị ung thư

Tóm tắt

Altretamin (hexamethylmelamin) là thuốc chống ung thư đã được sử dụng trong Y học để điều trị ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư vú, là các loại ung thư phổ biến nhất. Loại thuốc này hiện đang được sử dụng trong điều trị ung thư với các biệt dược như Hexastat (Pháp), Hexinawas (Tây Ban Nha), Altretamin (Mỹ), Hexalen (US Bioscience - Mỹ).... đã được công bố bởi Donal W. Kaiser và cộng sự năm 1951. Nhóm nghiên cứu của Bộ môn Hóa Hữu cơ, phối hợp với nhóm nghiên cứu của Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đã nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp altretamin đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 34) bằng phản ứng đóng vòng N,N-dimethylcyanamid với xúc tác anhydrid trifluoromethansulfonic (anhydrid triflic) hoặc tris(dimethylamido)aluminium.

Nguyên liệu:

Các hóa chất, dung môi sử dụng trong nghiên cứu là hóa chất của Hãng Merck (Đức), Aldrich (Mỹ) và của Trung Quốc. Các hóa chất, dung môi được sử dụng ngay không cần tinh chế gì thêm.

Thiết bị:

Sử dụng các thiết bị tổng hợp hữu cơ thông thường, sắc ký lớp mỏng (SKLM) được tiến hành trên bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F₂₅₄ (Merck), nhiệt độ nóng chảy đo trên máy Electrothermal Digital tại Bộ môn Hoá Hữu cơ - Trường Đại học Dược Hà Nội. Các thiết bị ghi phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H - NMR và ¹³C - NMR).

Phương pháp nghiên cứu:

Áp dụng phương pháp thực nghiệm trong hóa học hữu cơ để tổng hợp sản phẩm dự kiến. Theo dõi tiến trình phản ứng tổng hợp bằng SKLM. Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy. Xác định cấu trúc của altretamin tổng hợp được dựa trên kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H - NMR và ¹³C - NMR). Kiểm nghiệm altretamin tổng hợp được theo tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ USP34.

            Trong nghiên cứu này đã tiến hành nghiên cứu khảo sát và cải tiến hai phương pháp  tổng hợp altretamin bằng phản ứng đóng vòng N,N-dimethylcyanamid với các xúc tác anhydrid trifluoromethansulfonic (anhydrid triflic) dựa trên phương pháp tổng hợp altretamin của hai tác giả Antonio Herrera và Peter Dornan cùng cộng sự. Khảo sát hiệu suất phản ứng thay đổi thời gian, ảnh hưởng của dung môi phản ứng, ảnh hưởng của tỷ lệ mol các hợp phần tham gia phản ứng. Kiểm nghiệm altretamin theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP 34.

            Kết quả:

1. Đã tiến hành khảo sát các thông số của phản ứng tổng hợp altretamin và xác định được các thông số thích hợp cho phản ứng tổng hợp altretamin bằng phản ứng đóng vòng dimethylcyanamid:

+ Với xúc tác anhydrid triflic: Dung môi phản ứng thích hợp là dicloromethan, thời gian tiến hành phản ứng tổng hợp thích hợp là 12 giờ, nhiệt độ của phản ứng là nhiệt độ phòng, tỷ lệ xúc tác anhydrid triflic thích hợp là N,N-dimethylcyanamid/ anhydrid triflic thích hợp là 1 : 0,35.

+ Với xúc tác tris(dimethyl-amido)aluminium: Dung môi phản ứng thích hợp là mesitylen, thời gian tiến hành phản ứng tổng hợp thích hợp là 24 giờ, nhiệt độ của phản ứng là nhiệt độ phòng, tỷ lệ xúc tác tris(dimethyl-amido)aluminium thích hợp là N,N-dimethylcyanamid/tris(dimethyl-amido)aluminium thích hợp là 1 : 0,0125.

            2. Đã xây dựng được quy trình tổng hợp được altretamin bằng phản ứng đóng vòng N,N-dimethylcyanamid, sử dụng quy trình tổng hợp altretamin xây dựng được để tổng hợp altretamin đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ với quy mô phòng thí nghiệm với các thông số thích hợp đạt hiệu suất cao.

3. Đã sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của chất tổng hợp bằng SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy, xác nhận cấu trúc bằng phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ proton ¹H (¹H - NMR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ¹³C (¹³C - NMR), cho phép chúng tôi kết luận HMM tổng hợp được tinh khiết, có cấu trúc đúng như dự kiến.