Nghiên cứu tổng hợp pidotimod. Phần 2: Tổng hợp pidotimod từ chất trung gian ethyl (R)-thiazolidin-4-carboxylat.HCl
Tóm tắt
Pidotimod được tổng hợp đầu tiên bởi Poli Industria Chimica (Milan, Italy) vào cuối những năm 90 của thế kỷ XX, là một thuốc có tác dụng biến đổi đáp ứng sinh học (biological response modifier) với những tính chất đáng chú ý về khả năng trợ giúp cơ thể chống lại những tác nhân gây bệnh thường gặp. Hiện nay, pidotimod đang được sử dụng tại nhiều nước với những biệt dược khác nhau như một thuốc tăng cường miễn dịch khá hiệu quả.
Với mục đích góp phần tạo nguồn nguyên liệu trong nước cho sản xuất thuốc điều hòa miễn dịch, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu triển khai quy trình tổng hợp pidotimod. Quy trình bắt đầu từ L-cystein trải qua 5 bước với chất trung gian là ethyl (R)-thiazolidin-4-carboxylat.HCl (hình 1). Trong bài báo trước, kết quả nghiên cứu tổng hợp chất trung gian ethyl (R)-thiazolidin-4-carboxylat.HCl đã được công bố. Bài báo này trình bày tiếp các kết quả nghiên cứu liên quan đến phản ứng ngưng tụ giữa ethyl (R)-thiazolidin-4-carboxylat.HCl và acid L-pyroglutamic, sau đó thủy phân tạo sản phẩm cuối cùng pidotimod.
Kết quả: Đã nghiên cứu được quy trình tổng hợp được pidotimod từ chất trung gian ethyl (R)-thiazolidin-4-carboxylat.HCl. Quy trình đã có những cải tiến cơ bản về cách tiến hành cũng như điều kiện phản ứng (tiến hành nhiều bước trong cùng một bình phản ứng, sử dụng TEA để chuyển dạng muối hydroclorid của ethyl (R)-thiazolidin-4-carboxylat thành dạng base, dùng CDI làm tác nhân ngưng tụ với acid L-pyroglutamic, sử dụng xúc tác chuyển pha cho bước thủy phân pidotimod ethyl ester thành pidotimod). Hiệu suất tổng hợp pidotimod thu được cao (~82% từ chất trung gian ethyl (R)-thiazolidin-4-carboxylat.HCl). Quy trình đã được áp dụng triển khai ở quy mô đến 100 g/mẻ và sản phẩm đã được sử dụng để xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho pidotimod tổng hợp được. Các kết quả liên quan đến xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, kiểm nghiệm và theo dõi độ ổn định của pidotimod sẽ được trình bày trong bài báo tiếp theo.
