Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất mới của 2-mercaptobenzimidazol

Abstract

Benzimidazol (1,3-benzodiazol) là một cấu trúc gồm 2 vòng ngưng tụ - benzen và imidazol - được tạo ra lần đầu bằng tổng hợp hóa học vào năm 1872 bởi F. Hobrecker. Đến nay, dị vòng này được biết đến với nhiều ứng dụng thực tế quan trọng trong dược phẩm và một số lĩnh vực khác của đời sống con người. Trong số đó cần phải kể đến một số hoạt chất chứa khung 2-mercaptobenzimidazol đã được đưa vào ứng dụng trong lâm sàng làm thuốc điều trị bệnh là: triclabendazol (trị sán), omeprazol (giảm acid dạ dày), lansoprazol (giảm acid dạ dày). Mặt khác, nhiều công trình nghiên cứu trong những thập kỷ gần đây đã chỉ ra tác dụng sinh học đa dạng của các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol, điển hình như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống virus, gây độc tế bào ung thư, kháng viêm, chống loét dạ dày, giảm lipid máu và xơ vữa động mạch. Một điểm cần chú ý khác về các dẫn chất chứa khung benzimidazol (trong số đó - 2-mercaptobenzimidazol) là, chúng ít gặp trong tự nhiên nhưng có thể dễ dàng được tạo ra bằng con đường tổng hợp hóa học với hiệu suất tốt theo các phương pháp kinh điển để đáp ứng nhu cầu với quy mô lớn.

            Chính vì vậy tiếp tục nghiên cứu, tổng hợp các hợp chất mới của 2-mercaptobenzimidazol là một hướng có tiềm năng lớn trong việc tìm ra các phân tử có hoạt tính sinh học cao phát triển làm thuốc. Trong bài báo này trình bày kết quả tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, gây độc tế bào ung thư của 4 dẫn chất mới của 2-mercaptobenzimidazol mang khung phenoxy qua cầu nối 1,4-butylen (III-a, III-b, IV-a, IV-b).

            Nguyên liệu:

            o-Phenylendiamin (I-a) và 4-methyl-o-phenylendiamin (I-b) được nhập từ Merck (Đức); các hóa chất, dung môi cần thiết khác có nguồn gốc Việt Nam, Trung Quốc và GIBCO.

            Phương pháp nghiên cứu:             Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazol (II-a), 5-methyl-2-mercaptobenzimidazol (II-b) và sản phẩm (III-a, III-b, IV-a, IV-b) được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội bằng các phản ứng: ngưng tụ, S-alkyl hóa và thủy phân.

            Kết quả: Như vậy, đã tổng hợp được 4 dẫn chất mới của 2-mercaptobenzimidazol (III-a, III-b, IV-a, IV-b), xác định cấu trúc của chúng bằng phương pháp phân tích các phổ: IR, ¹H-NMR, MS. Tìm ra chất III-b có tác dụng với 8 vi khuẩn đem thử (S. aureus, B. subtilis, S. lutea, E. coli, P. mirabilis, S. flexneri, S. typhi, P. aeruginosa), chất IV-b có tác dụng với 3 vi khuẩn đem thử (B. cereus, S. lutea, P. mirabilis) ở nồng độ 500 µg/mL. Đã xác định tác dụng gây độc tế bào ung thư của 2 chất IV-a và IV-b với giá trị IC₅₀ tương ứng là: 10,80 và 10,65 µg/mL (trên dòng LU-1); 9,11 và 7,59 µg/mL (trên dòng MCF7).