Nghiên cứu nâng cao hiệu suất phản ứng cloro hóa theophylin bằng tác nhân N - clorosuccinimid
Tóm tắt
8-Clorotheophylin, một dẫn xuất của nhóm methylxanthin có tác dụng kích thích thần kinh nhẹ, thường được kết hợp với các kháng histamin H1 trong các chế phẩm trị say tàu xe. Một số nghiên cứu đã tổng hợp được 8-clorotheophylin từ theophylin và các tác nhân cloro hóa như khí clor trong môi trường nitrobenzen khan hoặc môi trường nitromethan khan, hoặc 1,1,2,2,-tetracloroethan khan, hoặc trong nước[1]. Các phương pháp này cho hiệu suất tương đối cao từ 73,5-86%, ngoại trừ môi trường nước cho hiệu suất rất thấp, khoảng 19,5%. Tuy hiệu suất khá cao, nhưng dung môi và khí clor bay hơi mạnh ở nhiệt độ phản ứng, thậm chí ngay cả ở nhiệt độ phòng gây độc hại với môi trường chung quanh. Một số nghiên cứu thay đổi tác nhân clor hóa và dung môi theo hướng giảm tác hại môi trường như phản ứng cloro hóa bằng thionyl clorid trong môi trường acid acetic băng hoặc bằng N-clorosuccinimid (NCS) trong nước[2] nhưng hiệu suất chưa cao (lần lượt hiệu suất của các phản ứng vừa nêu là 19,5 và 59,0%). Do đó, đề tài này tiếp tục nghiên cứu cải thiện hiệu suất phản ứng tổng hợp 8-clorotheophylin từ theophylin và NCS trong dung môi dimethyl formamid DMF với tác nhân NCS (dễ thao tác và tính toán lượng clor cần dùng). Dung môi này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp tổng hợp hóa học, sơn,... nhờ tính hòa tan tốt, nhiệt độ sôi cao nên ít bay hơi gây ô nhiễm môi trường khi phản ứng như các dung môi nitrobenzen hoặc nitroethan...
Qui trình tổng hợp 8-clorotheophyllin đã được tối ưu hoá các thông số ở qui mô phòng thí nghiệm, làm cơ sở để nâng cao qui mô tổng hợp qui mô lớn hơn có khả năng ứng dụng vào thực tế sau này.
Nguyên liệu, trang thiết bị
NCS (Công ty Sigma-Aldrich). Theophylin và các hóa chất, dung môi khác có nguồn gốc Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn phòng thí nghiệm được dùng trực tiếp, không tinh chế lại. Bản sắc ký lớp mỏng silicagel 60 F254 (Merck). Máy đo điểm chảy Stuart, hệ thống HPLC Waters 2695, đầu dò PDA 2996. Máy Shimadzu LCMS, máy cộng hưởng từ Bruker Avance 500 MHz.
Phương pháp nghiên cứu
Tổng hợp 8-clorotheophyllin; Khảo sát dung môi phản ứng; Khảo sát thời gian phản ứng; Xác định cấu trúc sản phẩm; Xác định nhiệt độ nóng chảy, phổ IR, MS, NMR; Tối ưu hóa quy trình tổng hợp 8-clorotheophylin trên mẻ 5 g; Tổng hợp 8-clorotheophylin trên mẻ 100 g. Dựa vào các thông số tối ưu trên mẻ 5 g nguyên liệu theophylin, tiến hành tổng hợp 3 mẻ trên quy mô 100 g. Kiểm nghiệm một số tiêu chuẩn 8-clorotheophylin
Kết quả
Đề tài đã tổng hợp được 8-clorotheophylin với hiệu suất cao (90% trên mẻ 100 g), độ tinh khiết cao (99,92% - HPLC).
Điều kiện tối ưu cho phản ứng ở qui mô 100 g như sau: nhiệt độ phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng, thời gian 20 phút, nồng độ nguyên liệu 30 % (kl/tt dung môi), tỷ lệ mol NCS - theophylin là 1,6 : 1.
