Nghiên cứu tổng hợp thuốc ức chế bơm proton omeprazol
Tóm tắt
Loét dạ dày tá tràng là căn bệnh phổ biến trong các bệnh tiêu hóa, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Các thuốc ức chế bơm proton là một trong các thuốc hiệu quả nhất trong điều trị loét dạ dày tá tràng, gây liền sẹo đến 95% trong vòng 8 tuần. Các thuốc này ức chế bài tiết acid dịch vị do ức chế hệ thống enzym H+/K+-ATPase ("bơm proton") của tế bào thành dạ dày. Các thuốc ức chế bơm proton được sử dụng phối hợp với kháng sinh để diệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori, một trong các tác nhân gây bệnh. Omeprazol là thuốc ức chế bơm proton, được sử dụng rộng rãi để điều trị loét dạ dày, tá tràng, trào ngược dạ dày-thực quản, hội chứng Zollinger-Ellison. Ở Việt Nam chưa thấy có nghiên cứu nào về tổng hợp omeprazol và các thuốc ức chế bơm proton. Trong khuôn khổ bài báo này, thông báo kết quả nghiên cứu tổng hợp omeprazol trong phòng thí nghiệm từ các hợp chất ban đầu là 2-mercapto-5-metoxybenzimidazol và 2-(clorometyl)-4-metoxy-3,5-dimetylpyridin hydroclorid. Omeprazol được điều chế trong phòng thí nghiệm qua 2 giai đoạn với hiệu suất khá cao.
Nguyên liệu và thiết bị:
Hóa chất và dung môi được mua từ Công ty hóa chất Merck hay Aldrich, sử dụng không qua tinh chế. Sắc kí lớp mỏng thực hiện trên bản mỏng silica gel 60F254 (Merck) và quan sát dưới đèn UV, bước sóng 254 nm. Phổ khối lượng được ghi trên máy LC/MS Agilent 1200. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghi trên máy Bruker Avance 500 MHz với TMS làm chất chuẩn nội.
Kết quả:
Đã nghiên cứu thành công tổng hợp omeprazol trong phòng thí nghiệm qua 2 bước tạo chất trung gian sulfid 3 và oxy hóa sulfid tạo omeprazol. Phản ứng tạo hợp chất sulfid có hiệu suất cao 97% và sử dụng dung môi EtOH, có khả năng sử dụng ở quy mô lớn. Phản ứng oxy hóa được tiến hành ở nhiệt độ thường với tác nhân oxi hóa t-butyl hydroperoxid và xúc tác VO(acac)2 cho hiệu suất 80%. Omeprazol được tổng hợp với hiệu suất tổng cộng qua 2 bước là 77%. Khảo sát thêm điều kiện phản ứng oxy hóa, nâng cao hiệu suất để tổng hợp omeprazol ở quy mô lớn, đạt tiêu chuẩn dược dụng và các nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc ức chế bơm proton khác sẽ được chúng tôi báo cáo trong các bài báo tiếp theo.