Nghiên cứu tổng hợp capecitabin

Abstract

Ung thư đại tràng là một trong những bệnh ung thư thường gặp nhất trong cộng đồng. Tại Mỹ, năm 2014 ước tính có khoảng có khoảng 96.830 và 40.000 người mắc bệnh ung thư đại tràng và ung thư ruột kết hay gọi là ung thư đại trực tràng. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng cũng đứng hàng thứ hai trong ung thư đường tiêu hóa và đứng hàng thứ năm trong tất cả các loại ung thư, chiếm khoảng 9,4% tổng số các loại ung thư. Capecitabin với tên biệt dược là Xeloda được nghiên cứu và phát triển bởi Tập đoàn Dược phẩm Hofmann-La Roche, sử dụng làm thuốc uống hóa trị trong điều trị ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày và ung thư vú di căn.

             Trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu tổng hợp thành công capecitabin,  tuy nhiên qua khảo sát chúng tôi thấy điều kiện tổng hợp khá khắt khe và hiệu suất khá thấp do đó không phù hợp với điều kiện Việt Nam. Trong nước chưa có công trình nghiên cứu nào công bố về tổng hợp hoạt chất này. Bài báo này thông báo kết quả lần đầu tiên capecitabin được tổng hợp thành công với một số cải tiến và điều kiện phòng thí nghiệm ở Việt Nam.

Nguyên liệu

Capecitabin có công thức cộng là C₁₅H₂₂FN₃O₆, tên khoa học là 5'-deoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)carbonyl]-cytidin. Khối lượng phân tử là 359,35 g/mol.

Phương pháp nghiên cứu

Quy trình tổng hợp capecitabin thông qua ba giai đoạn đã được thực hiện theo sơ đồ 1: Giai đoạn đầu là tổng hợp 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluorocytidin (II) đi từ nguyên liệu đầu là 5-fluorocytosin và 5-deoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-β-D-ribofurannose, phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng qua đêm. Giai đoạn 2 là tổng hợp 2',3'-di-O-acetyl-5-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyl-oxycarbonyl)cytidin (III) bằng cách sử dụng n-pentylcloroformat trong dung môi diclorometan (DCM), xúc tác là trietylamin (Et₃N). Cuối cùng là thủy phân hai nhóm ester trong môi trường NaOH 25% thu được sản phẩm là capecitabin (I).

Kết quả

            Từ nguyên liệu đầu là 5-fluorocytosin chúng tôi đã tổng hợp thành công capecitabin qua ba giai đoạn với hiệu suất toàn bộ quy trình là 16,8%. Đây là bước đầu nghiên cứu tổng hợp capecitabin, là tiền đề để có thể thực hiện đề tài tổng hợp ở cấp cao hơn, có thể làm nguyên liệu hóa dược sau này, nhằm giảm giá thành cũng như chủ động nguồn nguyên liệu trong nước.