Tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng acetylcholinesterase của một số dẫn chất phenylhydrazon

Tóm tắt

Bệnh Alzheimer - một dạng của chứng mất trí nhớ - đang trở thành mối đe dọa ngày càng trầm trọng tới chất lượng sống của người lớn tuổi. Các thuốc ức chế acetylcholinesterase (AChE) giúp làm chậm tiến triển của bệnh ở giai đoạn vừa và nhẹ. Nhiều nỗ lực vẫn đang được các nhà khoa học thực hiện để tìm ra các chất mới có khả năng ức chế AChE tốt hơn. Base Schiff (imin) là một trong những nhóm cấu trúc cung cấp những hợp chất có tác dụng sinh học rộng (kháng ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng sốt rét, kháng virus, chống oxy hóa, kháng viêm, giảm đau, chống co giật, hạ huyết áp, chống trầm cảm và hạ lipid máu). Chứa trong cấu trúc nhóm chức imin tương tự các base Schiff, các dẫn chất hydrazon là một nhóm hợp chất tương đối dễ tổng hợp và cũng thể hiện tiềm năng có nhiều họat tính sinh học. Ngoài ra, gần đây vài công bố cho thấy các pyridinium thể hiện tốt khả năng kháng AChE in vitro. Trong đề tài này, đã tổng hợp 8 hydrazon và 7 dẫn chất pyridinium từ các hydrazon chứa nhân pyridin. Dù chưa có tài liệu nào công bố về khả năng kháng AChE của dẫn chất hydrazon, tuy nhiên với hy vọng tìm được cấu trúc mới tiềm năng điều trị bệnh Alzheimer, đã sử dụng phương pháp docking các hydrazon và dẫn chất pyridinium trên AChE (1DX6) tải về từ ngân hàng dữ liệu protein (PDB), dự đoán khả năng ức chế AChE của các chất này. Phân tích kết quả docking cho thấy 15 dẫn chất hydrazon tổng hợp được có tiềm năng ức chế AChE, do vậy các hợp chất này đã được xác định họat tính ức chế AChE in vitro bằng phương pháp Ellman với chất đối chứng là galantamin.  

Nguyên liệu

Tất cả nguyên liệu tổng hợp có được từ công ty Acros Organic, Merck, sử dụng trực tiếp không tinh chế lại. Xác định nhiệt độ nóng chảy trên máy Gallenkamp No 899339 với nhiệt kế không hiệu chỉnh. Phổ UV được đo trên máy Labomed UVD-2960. Phổ FTIR được đo trên máy FTIR-Equinox 55 de Bruker. Phổ ¹H-NMR được đo trên máy Bruker UltraShield 500 MHz.

Phương pháp nghiên cứu

+ Tổng hợp hóa học: Tổng hợp hydrazon: đun hồi lưu phenylhydrazin và aldehyd ở 60-65 ^oC trong dung môi MeOH, xúc tác CH₃COOH băng đến khi phản ứng xảy ra hoàn toàn

+ Nghiên cứu docking

+ Thử nghiệm sinh học.

Kết quả

            Trong nghiên cứu này, 8 hydrazon và 7 dẫn chất pyridinium từ các hydrazon có chứa nhân pyridin đã được tổng hợp. Tất cả 7 dẫn chất pyridinium của hydrazon đều là những hợp chất mới, chưa có tài liệu nào công bố (Scifinder 15h ngày 24/7/2014). Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy đây là những chất có khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase tốt, trong đó hợp chất THP-3F có hoạt tính mạnh nhất (IC₅₀ thấp hơn so với galantamin).  Các kết quả thu được trên đây là tiền đề để tìm kiếm những chất mới có tác dụng kháng AChE tốt thuộc nhóm cấu trúc phenylhydrazono-methyl pyridinium.