Nghiên cứu triển khai quy trình bán tổng hợp carbocystein quy mô 5,0 kg/mẻ

Tóm tắt

Carbocystein (S-carboxymethyl-L-cystein, CMC, carbocistein, Mycodyne) là thuốc tác dụng trên đường hô hấp với tính chất làm lỏng và tiêu dịch nhầy bằng cách cắt đứt cầu nối disulfid liên kết chéo các chuỗi peptid của mucin. Thuốc được dùng phổ biến trong các trường hợp rối loạn cấp hay mãn tính đường hô hấp trên và dưới đi kèm theo tăng tiết đờm nhầy đặc và dai dẳng như: viêm mũi, viêm xoang, viêm phế quản cấp và mãn, khí phế thũng và giãn phế quản. Vài năm trước đây, chúng tôi đã bán tổng hợp thành công CMC đạt tiêu chuẩn BP 2007 từ 2 nguyên liệu đầu là L-cystin hoặc L-cystein ở qui mô phòng thí nghiệm: 1 g/thí nghiệm, 10 g/thí nghiệm, 100 g/mẻ, 500 g/mẻ, 1000 g/mẻ. Trong bài báo này, chúng tôi đề cập đến các kết quả nghiên cứu triển khai tổng hợp CMC ở qui mô 5 kg/mẻ. Đây là những kết quả bước đầu nhằm hướng tới việc có thể đưa hóa dược này vào sản xuất trong nước.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp CMC được thực hiện bằng phản ứng S-alkyl hóa L-CHM.

- Độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM) và khoảng nhiệt độ nóng chảy.

- Cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được xác định bằng phương pháp phân tích các phổ: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon 13 (¹H-NMR, ¹³C-NMR).

- Kiểm nghiệm CMC theo tiêu chuẩn Dược điển Anh (BP 2013) tại Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương.     

1.1.Kết luận

Với các kết quả trên, chúng tôi đã triển khai thành công quy trình bán tổng hợp carbocystein ở quy mô 5,0 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh (BP 2013). Trong đó, đã lựa chọn được các thông số thích hợp cho phản ứng ở quy mô này, bao gồm:

- Nồng độ NaOH: 7,5 M.

- pH của phản ứng: 9.

- Nhiệt độ phản ứng: dưới 50 ^oC.

- Tỉ lệ mol L-CHM : MCA - 1,0 : 1,1.

Xây dựng được quy trình tinh chế carbocystein đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh 2013. Hiệu suất tinh chế trung bình đạt trên 95% và hiệu suất toàn quy trình trung bình đạt trên 86%.