Nghiên cứu bán tổng hợp acid (+)-(S)-(-o-clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H) acetic từ clopidogrel

Abstract

Clopidogrel (dạng dược dụng là clopidogrel bisulfat) là một chất ức chế chọn lọc việc gắn của adenosin diphosphat (ADP) lên thụ thể của nó ở tiểu cầu và dẫn đến sự hoạt hóa trung gian ADP của phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa, do vậy mà ức chế sự ngưng tập của tiểu cầu. Clopidogrel được dùng để giảm nguy cơ bệnh tim mạch hoặc các bệnh về  não-động mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tai biến mạch máu não). Để kiểm tra chất lượng nguyên liệu clopidogrel bisulfat và viên nén clopidogrel theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ đều phải kiểm tra chỉ tiêu tạp chất liên quan. Trong quá trình xác định chỉ tiêu này phải sử dụng các dung dịch tạp chuẩn A, B, C của clopidogrel. Trong nước chưa có nghiên cứu nào về tổng hợp các tạp chất của clopidogrel và cũng chưa có nghiên cứu về thiết lập các tạp chuẩn của clopidogrel để dùng trong công tác kiểm tra chất lượng thuốc. Việc thiết lập các tạp chuẩn của clopidogrel trong đó có tạp chuẩn A ((+)-(S)-(o-Clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H )-acetic acid) là rất cần thiết, đáp ứng nhu cầu của các cơ sở sản xuất cũng như các cơ sở kiểm tra  chất lượng thuốc, góp phần cung cấp nguồn tạp chuẩn cho công tác kiểm tra chất lượng thuốc. Hơn nữa, các chất tạp chuẩn này hiện nay không có sẵn trong nước mà khi đặt mua của nước ngoài giá cả cao lại không chủ động trong công tác kiểm tra chất lượng thuốc. Xuất phát từ nhu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành tổng hợp và tinh chế  tạp chất A của clopidogrel ((+)-(S)-(o-Clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H )-acetic acid) để có thể tiến tới thiết lập chất tạp chuẩn này.

            Phương pháp nghiên cứu

            - Bán tổng hợp acid (+)-(S)-(-o-clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H) acetic (IAC) từ clopidogrel bisulfat.

            -    Tinh chế sản phẩm thô bằng các dung môi và điều kiện phù hợp.

            -    Xác định cấu trúc của sản phẩm thu được.

            - Xác định hàm lượng của sản phẩm thu được bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).

            Kết luận

            Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu đã xây dựng được qui trình bán tổng hợp và tinh chế acid (+)-(S)-(-o-clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H) acetic (tạp A của clopidogrel) có hàm lượng khá cao (95,61%) có thể sử dụng để thiết lập tạp chuẩn A của clopidogrel dùng trong công tác kiểm tra chất lượng nguyên liệu clopidogrel và các thành phẩm có chứa clopidogrel. Đây là lần đầu tiên tạp chất A của clopidogrel được bán tổng hợp và tinh chế có độ tinh khiết cao ở Việt Nam đã được nhận dạng và khẳng định cấu trúc bằng đo NSQC và các phương pháp phổ (IR, NMR, MS), đã được xác định hàm lượng bằng phương pháp HPLC với detector UV.