Xây dựng mô hình toán học mới nhằm phát hiện hợp chất ức chế hệ thống ubiquitin-proteasome chỉ từ thông tin cấu trúc phân tử

Abstract

Proteasomes là phức hợp protein bên trong tất cả các tế bào nhân chuẩn với chức năng chính là tiêu hủy các protein không cần thiết hoặc bị hỏng trong quá trình phân giải protein. Quá trình phân giải protein này được thực hiện trong hệ thống ubiquitin-proteasome (UPS). Rối loạn chức năng bộ máy ubiquitin hoặc các hoạt động phân giải protein của proteasome gây ra nhiều bệnh lý khác nhau, như ung thư, viêm, nhiễm virus, rối loạn hệ thống thần kinh trung ương, rối loạn chức năng trao đổi chất. Các chất ức chế UPS (UPS-I) đã được phát triển thành thuốc và sử dụng hiệu quả đối trong một số bệnh lý, nhưng hầu hết chúng đều có tác phụ và nhiều bệnh nhân có biểu hiện kháng thuốc. Do đó, việc tìm kiếm các hợp chất mới là cần thiết, đặc biệt cho việc phát triển các thuốc chữa ung thư thế hệ mới. Các mô hình QSAR được áp dụng trong quá trình này giúp tăng hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thời gian. Các mô hình này là công cụ để dự đoán hoạt tính của các chất và để xác định các đặc điểm cấu trúc quan trọng cho hoạt tính. Do đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu xây dựng và đánh giá các mô hình toán học QSAR mới để sàng lọc và phát hiện các hợp chất UPS-I chỉ từ thông tin cấu trúc phân tử.

Nguyên liệu

Cơ sở dữ liệu (CSDL) được thu thập từ các nghiên cứu sử dụng thí nghiệm được mô tả trong PubChem BioAssay (AID 2486), với thông tin về tên, cấu trúc, số hiệu hợp chất (CID). Sau quá trình làm sạch, loại trừ các muối và các chất vô cơ, CSDL được sử dụng để xây dựng các mô hình gồm 705 hợp chất trong đó: 258 hợp chất UPS-I (active) và 447 hợp chất không ức chế UPS (inactive).

Phương pháp nghiên cứu

- Xây dựng các mô hình QSAR: Định lượng hóa cấu trúc và tác dụng sinh học; Tính toán các tham số phân tử đặc trưng cho cấu trúc (tham số cấu trúc); Thiết kế tập huấn luyện và tập kiểm tra; Triển khai các mô hình QSAR.

- Đánh giá các mô hình QSAR theo các nguyên tắc của Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế Thế Giới.

Kết luận

Trong nghiên cứu này, 3 mô hình QSAR mới đã được xây dựng thành công để biểu diễn mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng ức chế UPS sử dụng các kỹ thuật xác xuất thống kê (LDA) và trí tuệ nhân tạo (MLP, SVM). Các mô hình xây dựng được đạt độ chính xác cao và đều thỏa mãn các đánh giá theo các nguyên tắc của OECD. Do đó, các mô hình này có thể được sử dụng bởi bất kỳ trung tâm hay viện nghiên cứu nào trong quá trình tìm kiếm hợp chất mới UPS-I mà chỉ cần thông tin về cấu trúc phân tử. Việc sử dụng những các mô hình này nói riêng cũng như các phương pháp trong nghiên cứu này nói chung có thể giúp tiết kiệm thời gian và tiền bạc trong việc sàng lọc nhằm phát hiện các hợp chất dẫn đường mới trong quá trình nghiên cứu và phát triển các thuốc chữa ung thư thế hệ mới.