Nghiên cứu tổng hợp (S)-(+)-2-chlorophenyl glycin methyl ester từ 2-chlorobenzaldehyd

Tóm tắt

 Clopidogrelbisulfat được sử dụng để điều trị bệnh nhân bị xơ huyết khối động mạch vành cấp. Đã có rất nhiều tác giả nghiên cứu tổng hợp hoạt chất này trên thế giới, hầu hết các quy trình thực hiện đều tiến hành theo con đường tổng hợp chất trung gian (S)-(+)-2-clorophenylglycin methyl ester, là nguyên liệu quan trọng trong quy trình tổng hợp clopidogrel bisulfat từ 2-chlorobenzaldehyd. Tại Việt Nam còn phải nhập nguyên liệu này từ nước ngoài, do đó giá thành còn khá cao. Trong nước cho tới nay chưa có một nghiên cứu nào về tổng hợp hợp chất này làm nguyên liệu cho quy trình tổng hợp clopidogrel bisulfat. Do đó, để hoàn thiện quy trình tổng hợp clopidogrel bisulfat tiến tới thực hiện sản xuất ở quy mô lớn, nhóm tác giả đã nghiên cứu tổng hợp hợp chất (S)-(+)-2-chlorophenylglycin methyl ester làm nguyên liệu cho quá trình tổng hợp clopidogrel bisulfat. Bài báo là kết quả nghiên cứu tổng hợp với một số cải tiến phù hợp điều kiện phòng thí nghiệm ở Việt Nam.

Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp tổng hợp: Giai đoạn đầu tiên của quy trình là thực hiện phản ứng tổng hợp acid amin theo phương pháp của Strecker, giữa 2-chlorobenzaldehyd và KCN, NH₃ tạo ra sản phẩm DL-2-chlorophenylglycin, giai đoạn hai là thực hiện phản ứng ester hóa acid amin thu được ở trên bằng cách sử dụng tác nhân ester hóa là MeOH/H₂SO₄. Tiếp theo là thực hiện phản ứng tách đồng phân (+)-2-chlorophenylglycin methyl ester bằng cách sử dụng acid L-(+)-tartric trong dung môi MeOH, thực hiện phản ứng kiềm hóa sản phẩm (+)-2-chlorophenylglycin methyl ester L-tatrat để thu được (S)-(+)-2-chlorophenylglycin methyl ester mong muốn.

- Sắc ký lớp mỏng được tiến hành trên bản mỏng silica gel GF254 (Merck, 40-63μm). Điểm chảy được đo trên máy Stuart SMP3. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR và 13C-NMR được đo trên máy Bruker AV500. Phổ hồng ngoại IR được đo trên máy quang phổ hồng ngoại Impact 410 Nicolet. Phổ khối lượng ESI-MS được đo trên máy AutoSpec Premier, phân tích định lượng được được đo trên máy HPLC Shimadzu 20A. Các thí nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm của Viện Dược liệu.

Phương pháp nghiên cứu

Kết luận

Như vậy, từ nguyên liệu đầu là 2-chlorobenzaldehyd nhóm tác giả đã tổng hợp thành công (S)-(+)-2-chlorophenylglycin methyl ester thông qua 4 giai đoạn với hiệu suất khá, quy trình tổng hợp đơn giản, dễ dàng thực hiện ở quy mô lớn phù hợp với điều kiện ở Việt Nam, đây là nguyên liệu quan trọng trong quá trình tổng hợp clopidogrel bisulfat để có thể làm nguyên liệu hóa dược sau này.