Tổng hợp 8-cloro-1,3,7-trimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion (8-clorocafein) tạp E của dimenhydrinat dùng làm chất đối chiếu

Tóm tắt

Hiện nay, nhu cầu thuốc chống nôn, chống say tàu xe là rất lớn do ở nước ta, người dân sử dụng phương tiện giao thông đường bộ rất phổ biến. Một trong số các thuốc điều trị say tàu xe phổ biến trên thị trường hiện nay là dimenhydrinat, muối của dẫn chất 8-clorotheophyllin và diphenhydramin. Trong quá trình tổng hợp 8-clorotheophyllin có xuất hiện tạp 8-clorocafein do phản ứng cloro hóa trên cafein - tạp chất có lẫn trong nguyên liệu theophyllin. Vì vậy, Dược điển Anh 2014 quy định tạp chất liên quan 8-clorocafein cần phải được kiểm tra trong cả nguyên liệu và thành phẩm của dimenhydrinat. Hiện nay trong nước ta chưa có cơ quan nào cung cấp tạp 8-clorocafein dùng cho kiểm nghiệm dimenhydrinat. Nghiên cứu này được thực hiện với mong muốn tạo chuẩn tạp chất (8-clorocafein) phục vụ kiểm tra chất lượng nguyên liệu và thuốc ngoại nhập (dimenhydrinat), giúp giảm bớt chi phí mua tạp chuẩn từ nước ngoài và góp phần hỗ trợ cho các phòng kiểm nghiệm của nhà sản xuất trong nước kiểm tra nguồn nguyên liệu đầu vào, thành phẩm lưu thông phân phối.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp: Thực hiện phản ứng thế clo trên nhân xanthin của cafein với tác nhân N-clorosuccinimid trong môi trường DMF ở nhiệt độ thường. Trong quá trình khảo sát quy trình tổng hợp, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm như tỷ lệ mol các chất phản ứng, nhiệt độ, thời gian phản ứng được đánh giá thực tế nhằm nâng cao hiệu suất của phản ứng.

- Tinh chế: Sau phản ứng dựa vào tính tan của 8-clorocafein (tan trong cloroform, ethyl acetat và không tan trong nước) để kết tinh và tinh chế sản phẩm.

- Xác định cấu trúc: Xác định bằng phương pháp phổ nghiệm IR, MS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, so sánh các số liệu phổ có được với tài liệu tham khảo.

- Xác định độ tinh khiết: phương pháp HPLC.

Kết quả nghiên cứu

            Đã xây dựng được quy trình tổng hợp 8-clorocafein bằng phản ứng cloro hóa cafein bằng tác nhân N-clorosuccinimid trong môi trường DMF ở nhiệt độ phòng cho hiệu suất khoảng 56 %. Sản phẩm sau phản ứng được tinh chế bằng nước có độ tinh khiết trên 99,5 % (phương pháp UPLC). Bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại, đã xác định được cấu trúc của  sản phẩm đúng so với cấu trúc của 8-clorocafein các trong các tài liệu tham khảo. Nghiên cứu đã đánh giá chất đối chiếu theo WHO và xử lí kết quả thống kê theo ISO 13528 và 17043 đã thiết lập được 1 tạp chất phục vụ cho công tác kiểm tra chất lượng tạp chất liên quan và đang tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của chất chuẩn tạp này.