Cải tiến quy trình bán tổng hợp carbocystein quy mô pilot

Tóm tắt

Carbocystein (S-carboxymethyl-L-cystein, CMC, carbocistein, Mycodyne) là thuốc tiêu đờm được dùng phổ biến trong các trường hợp rối loạn cấp hay mãn tính đường hô như: viêm mũi, viêm xoang, viêm phế quản cấp và mãn, khí phế thũng và giãn phế quản. Trong các công bố trước, nhóm tác giả đã giới thiệu quy trình bán tổng hợp CMC đạt tiêu chuẩn dược điển ở các quy mô từ 1,0 đến 5,0 kg/mẻ. Bài này tiếp tục đề cập đến các kết quả nghiên cứu về cải tiến quy trình này ở quy mô 5,0 kg/mẻ và triển khai quy mô 10,0 kg/mẻ. Các thông số của quy trình có thể được ứng dụng để triển khai sản xuất hóa dược này trong nước.

Phương pháp nghiên cứu

- Tạo muối natri monocloroacetat (MCA.Na) bằng phản ứng trung hòa của MCA và natri carbonat, tổng hợp CMC được thực hiện bằng phản ứng S-alkyl hóa L-CHM với MCA.Na.

- Độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM) và khoảng nhiệt độ nóng chảy (t^o_nc).

- Cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được xác định bằng phương pháp phân tích các phổ: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon 13 (¹H-NMR, ¹³C-NMR).

- Kiểm nghiệm CMC theo tiêu chuẩn Dược điển Anh (BP 2013) tại Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương.   

Kết quả nghiên cứu

            Đã cải tiến và triển khai thành công quy trình bán tổng hợp carbocystein ở quy mô pilot (5,0 và 10,0 kg/mẻ) đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh 2013 từ nguyên liệu L-cystein hydroclorid monohydrat với hiệu suất toàn quy trình trung bình đạt trên 88%. Trong đó, đã lựa chọn được các thông số thích hợp cho phản ứng ở quy mô này, bao gồm:

- Nồng độ NaOH: 40% (~ 10 M).

- pH của phản ứng: 9.

- Nhiệt độ phản ứng: dưới 50 ^oC.

- Tỉ lệ mol L-CHM : MCA.Na - 1,0 : 1,1.