Tối ưu hóa quy trình tổng hợp doxophyllin từ theophyllin và 2-bromomethyl-1,3-dioxolan

Tóm tắt

Doxophyllin được sử dụng trong điều trị hen phế quản và triệu chứng bệnh tắc nghẽn phổi mãn tính (COPD). Doxophyllin là dẫn chất thế hệ mới có nhiều ưu điểm như ít tác động phụ so với theophyllin, được sử dụng phổ biến ở Châu Âu và bắt đầu có mặt trong nước ta trong vài năm gần đây. Hiện nay có một số công bố về qui trình tổng hợp doxophyllin trên thế giới. Trong nước, Trần Thành Đạo và cộng sự đã có công bố quy trình tổng hợp doxophyllin gồm 3 giai đoạn với hiệu suất toàn phần là 63,12%. Với mục tiêu tìm ra nhiều phương pháp tổng hợp doxophyllin phù hợp với điều kiện Việt Nam, nâng cao hiệu suất phản ứng, chủ động nguồn nguyên liệu thuốc trong nước, giảm giá thành sản phẩm, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu tối ưu hóa quy trình tổng hợp doxophyllin một giai đoạn từ theophyllin và 2-bromomethyl-1,3-dioxolan.

Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp tổng hợp doxophyllin.

- Phương pháp tối ưu hóa quy trình tổng hợp: Ứng dụng phần mềm Design Expert 7.1.6 để thiết kế mô hình D-Optimal, ứng dụng phần mềm BCPharsoft để tối ưu hóa các điều kiện phản ứng.

- Kiểm nghiệm doxophyllin: Sản phẩm ở cỡ lô 100 g nguyên liệu được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn DĐ Ấn Độ 2010 tại Viện Kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh.

Kết quả nghiên cứu

            Nghiên cứu này đã tổng hợp thành công doxophyllin từ theophyllin và 2-bromomethyl-1,3-dioxolan (quy trình 1 bước). Sản phẩm được xác định cấu trúc bằng các phương pháp đo điểm chảy, DSC, MS, IR, NMR, kết quả phù hợp với các tài liệu tham khảo. Quy trình này được tối ưu hóa bằng việc ứng dụng quy hoạch thực nghiệm (Design of Experimental) với sự hỗ trợ của phần mềm thông minh (Design Expert 7.1.6 và BCPharsoft), theo đó 4 biến độc lập (x₁, x₂, x₃ và x₄) và 2 biến phụ thuộc (y₁ và y₂) được xác định. Khi tiến hành nâng cấp cỡ lô, sản phẩm thu được đạt độ tinh khiết cao 100,7 % (phương pháp HPLC) với hiệu suất 91,44% (cỡ lô 100 g).