Xây dựng mô hình toán học dự đoán sinh khả dụng của thuốc uống dựa trên cấu trúc phân tử và tương tác thuốc-CYP3A4/Pgp

Tóm tắt

            Một trong các phương pháp mới, được ứng dụng khá thành công trong dự đoán sớm sinh khả dụng cũng như các tính chất dược động học và độc tính khác của thuốc là mô hình tương quan định lượng giữa cấu trúc và tính chất của thuốc (Quantitative Structure-Property Relationship- QSPR). Mô hình QSPR có thể được dùng để dự đoán sinh khả dụng cho tập hợp rất lớn các hợp chất, chỉ cần tính toán được các tham số phân tử của chúng. Ngoài ra, các mô hình QSPR cho phép nghiên cứu sâu bản chất lý/hóa và các tương tác của quá trình dược động học.  Do đó phương pháp này có thể được áp dụng trong toàn bộ quá trình phát hiện và phát triển thuốc tiền lâm sàng, từ tối ưu hóa các hit tới sàng lọc các hợp chất cho các thử nghiệm in vivo.

Bơm tống xuất glycoprotein P (Pgp) và enzym chuyển hóa CYP3A4 là hai yếu tố chính hạn chế sự hấp thu của thuốc. Để đánh giá khả năng hấp thu của các thuốc dùng đường uống, không thể không xét đến hai yếu tố này. Tuy nhiên hiện nay các mô hình QSPR dự đoán sinh khả dụng đã được phát triển đang bỏ qua tương tác thuốc quan trọng này, đặc biệt đối với các thuốc là cơ chất của cả Pgp và CYP3A4. Điều đó dẫn đến độ chính xác của các mô hình không cao và tính ứng dụng còn hạn chế.

Nghiên cứu này được tiến hành nhằm phát triển mô hình dự đoán sinh khả dụng của thuốc, dựa trên thông tin cấu trúc hóa học và tương tác với Pgp và CYP3A4.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên gần 350 thuốc là cơ chất hoặc không của Pgp và CYP3A4 với sinh khả dụng (%F) đã biết trước. Mô hình dạng cây được sử dụng nhằm phân lớp các thuốc thành ba nhóm có độ hấp thu cao (F ≥ 80%), hấp thu trung bình (F = 20-80%) và hấp thu thấp (F < 20%). Thông qua các mô hình được xây dựng, đề tài phân tích ảnh hưởng của Pgp/CYP3A4 cũng như các yếu tố hóa lý lên phân lớp sinh khả dụng và chất lượng mô hình.

Kết quả nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, 1 mô hình QSPR tích hợp 3 yếu tố: đặc điểm cấu trúc, tương tác thuốc Pgp và tương tác thuốc - CYP3A4 đã được xây dựng thành công. Ảnh hưởng của ba yếu tố này lên cấu trúc và chất lượng mô hình đã được phân tích. Nghiên cứu cũng xác định được một số dãy luật mà theo đó một hợp chất có thể có hấp thu tốt, trung bình và thấp.  Mô hình QSPR thu được trong nghiên cứu này là tiền đề để phát triển rộng các nghiên cứu ứng dụng tính toán trong phát triển các hệ thống chuyên gia (expert systems) trong dự đoán sinh khả dụng nói riêng và sàng lọc thuốc dựa trên đặc tính dược động học nói chung.