Nghiên cứu về các dẫn xuất của acid N-phthaloyl-DL-glutamic - Phần III. Nghiên cứu tổng hợp thalidomid từ anhydrid phthalic và acid L-glutamic đi qua acid N-phthaloyl-DL-glutamic và anhydrid N-phthaloyl-DL-glutamic

Tóm tắt

Trong thời gian gần đây, thalidomid (N-phthalimido)glutarimid (1) đã được sử dụng với những chỉ định như: các khối u ác tính, ung thư đa u tủy xương, viêm khớp dạng thấp, rối loạn miễn dịch do nhiễm HIV, ban nốt đỏ do phong (ENL), rối loạn thần kinh, ung thư gan giai đoạn sớm, giai đoạn vừa và tiến triển,... Ở Việt Nam, từ nhiều năm nay nhu cầu sử dụng thalidomid để điều trị bệnh rất lớn,  nhưng trên thị trường lại không có, nên các bệnh nhân có nhu cầu điều trị phải tự gửi mua từ nước ngoài (từ Mỹ, Đức, Anh, Nhật, Canada, Đài Loan, Trung Quốc...) với giá thành khá đắt (giá thành cho một tháng điều trị từ 3,1 triệu đồng đến 4,8 triệu đồng tùy thuộc nước nhập khẩu), số người bị bệnh ung thư đa u tủy xương cần thuốc thalidomid khá đông, thời gian dùng thuốc kéo dài hàng năm nên vô cùng tốn kém. Năm 2014, Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế đã cấp số đăng kí cho lưu hành một số biệt dược của thalidomid như Domid, Myrin, Thalide, Hiện nay, ở nước ta có Công ty Cổ phần Dược Trung ương Mediplantex sản xuất dạng viên nang của hoạt chất này với nguyên liệu ngoại nhập. Chính vì thế tiến hành nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp hoạt chất này để tiến tới có thể tự sản xuất trong nước phục vụ cho nhu cầu điều trị.

Phương pháp nghiên cứu

- Áp dụng phương pháp thực nghiệm trong hóa học hữu cơ để tổng hợp hợp chất trung gian cũng như sản phẩm dự kiến.

- Theo dõi tiến trình phản ứng tổng hợp bằng SKLM.

- Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy.

- Xác định cấu trúc của thalidomid tổng hợp được dựa trên kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR và ¹³C-NMR).

- Kiểm nghiệm thalidomid tổng hợp được theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 2012 (USP-36).

Kết quả nghiên cứu

Đã nghiên cứu xây dựng thành công quy trình tổng hợp thalidomid đi từ anhydrid phthalic và acid L-glutamic đi qua hai hợp chất trung gian acid N-phthaloyl-DL-glutamic (III) và anhydrid N-phthaloyl-DL-glutamic (IV). Quy trình này vừa có thao tác đơn giản, dễ dàng triển khai quy mô lớn, hiệu suất thu được tương đối cao (giai đoạn 1 là 85,16 %, giai đoạn 2 là 89,42 %, giai đoạn 3 là 76,05 %). Thalidomid tổng hợp ra đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 2012 (USP 36).