Tổng hợp và thử tác dụng kháng tế bào ung thư của một số dẫn chất isatin kiểu CA-4

Tóm tắt

Combretastatin A-4 (CA-4) được chiết xuất từ cây vỏ liễu (Combretum caffrum) ở Nam Phi, là một trong những chất có hoạt tính mạnh trong việc ức chế trùng hợp tubulin và gây độc các tế bào ung thư. Tuy nhiên, do tính kém tan trong nước nên CA-4 thể hiện hoạt tính thấp in vivo. Chính vì thế một tiền chất cải thiện độ tan trong nước của CA-4 đã được nghiên cứu phát triển là CA-4 dinatri phosphat (CA4DP, fosbretabulin, Zybrestat^TM) và chất này đã được thử nghiệm lâm sàng pha II. Bên cạnh đó, việc kết hợp cấu trúc 3,4,5-trimethoxyphenyl (TMP) này với các dẫn chất isatin - dẫn chất có nhiều hoạt tính sinh học mạnh như kháng tế bào ung thư, kháng virus, kháng nấm, kháng khuẩn... là rất triển vọng cho tìm kiếm các dẫn chất có hoạt tính sinh học cao.Từ những cơ sở trên kết hợp với kinh nghiệm thiết kế các dẫn chất CA-4 có hoạt tính kháng ung thư đầy tiềm năng trước đây, thiết kế, tổng hợp một số dẫn chất isatin kiểu CA-4 và thử tác dụng kháng tế bào ung thư của các dẫn chất tổng hợp được trên một số dòng tế bào ung thư người.Phương pháp nghiên cứu - Tổng hợp các dẫn chất: Các dẫn chất 1a-g được tổng hợp theo sơ đồ. Sản phẩm được kết tinh lại bằng dung môi EtOH: H₂O.- Thử tác dụng kháng tế bào ung thư: Tác dụng kháng tế bào ung thư in vitro được thử tại Khoa Dược, Trường Đại học Chungbuk, Cheongju, Hàn Quốc theo phương pháp SRB và giá trị IC₅₀ được tính trên phần mềm GraphPad Prism. 

Kết quả

Đã tổng hợp được 7 dẫn chất 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)indolin-2,3-dion và đã tiến hành docking, thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các dẫn chất tổng hợp được. Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy các dẫn chất này đã thể hiện độc tính tế bào ở các mức độ khác nhau trên 4 dòng tế bào ung thư người: SW620, PC-3, AsPC-1 và NCI-H23. Trong số 7 dẫn chất tổng hợp được, chất 1d [5-bromo-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)indolin-2,3-dion] cho hoạt tính gây độc tế bào cao nhất (IC₅₀ = 0,63-2,42 µg/ml) trên cả 4 dòng tế bào thử nghiệm và được lựa chọn để thử hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin và phân tích chu trình tế bào cho các nghiên cứu tiếp theo.