Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của terazosin và bước đầu đánh giá giới hạn tạp chất của sản phẩm

Tóm tắt

Terazosin là chất ức chế α1-adrenergic thuộc nhóm -zosin có đồng thời cả hai tác dụng điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt và điều trị tăng huyết áp nên hay được chỉ định trong điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt đặc biệt là những trường hợp có kèm theo tăng huyết áp. Hiện nay terazosin được lưu hành trong các nước Asean và nhiều nước khác trên thế giới dưới nhiều dạng biệt dược khác nhau với nhiều hàm lượng khác nhau. Khi kiểm tra chất lượng nguyên liệu terazosin cũng như các chế phẩm chứa terazosin, các  dược điển đều qui định phải tiến hành xác định tạp chất liên quan và trong quá trình xác định chỉ tiêu này phải sử dụng các tạp chuẩn của terazosin trong đó có tạp chuẩn B (IBT: 1-(4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-furanyl) carbonyl]piperazin). Tuy nhiên, tạp chuẩn này hiện nay không có sẵn trong nước mà khi đặt mua của nước ngoài giá thành khá cao lại không chủ động trong công tác kiểm tra chất lượng thuốc. Đề tài tổng hợp terazosin tại Việt Nam cũng gặp khó khăn trong việc xác định chỉ tiêu tạp chất liên quan do không có tạp chuẩn IBT. Vì vậy, chúng tôi tiến hành tổng hợp và tinh chế  tạp chất B của terazosin để có thể tiến tới thiết lập tạp chuẩn này dùng trong kiểm nghiệm thuốc.

Nguyên liệu

 Nguyên liệu terazosin hydroclorid dihydrat. Các hoá chất, dung môi tinh khiết phân tích đạt tiêu chuẩn dược dụng.

Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp tổng hợp  tạp B của terazosin.

- Tinh chế IBT thô.

- Xác định cấu trúc của sản phẩm: IR, HR-MS, NMR (¹H-NMR, ¹³C-NMR, HSQC).

- Đánh giá độ tinh khiết của sản phẩm: Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng (TGA). Phương pháp sắc ký lớp mỏng (TLC). Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).

Kết luận

Trong nghiên cứu này, đã xây dựng được qui trình tổng hợp tạp chất B của terazosin từ nguyên liệu terazosin được tổng hợp tại Việt Nam. Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột, được nhận dạng, khẳng định cấu trúc bằng các phương pháp phổ (IR, NMR, MS), được xác định giới hạn tạp chất bằng TGA, TLC và HPLC. Kết quả thu được sản phẩm IBT có hàm lượng tạp chất tổng cộng không quá 2% (kể cả tạp sắc ký và tạp do hàm ẩm gây ra) với hiệu suất của toàn bộ quá trình tổng hợp và tinh chế là 78,3% .