Thiết lập tạp chất đối chiếu N-butyryl-N-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-L-valin (tạp B của valsartan); xây dựng quy trình định lượng tạp B trong nguyên liệu và thành phẩm valsartan

Tóm tắt

N-butyryl-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-L-valin là tạp chất liên quan của valsartan (được gọi là tạp C theo BP 2017 và tạp B theo USP 40, VALB), có nguồn gốc từ quá trình tổng hợp nên luôn xuất hiện trong nguyên liệu và thành phẩm có chứa valsartan. Đây là tạp có độc tính cao, có thể gây ảnh hưởng không nhỏ đến hiệu quả điều trị lâm sàng và đặc tính an toàn của thành phẩm chứa valsartan đối với bệnh nhân. Do đó, trong chuyên luận valsartan của dược điển một số nước như BP 2017, EP 9.0 và USP 40 đều quy định phải kiểm tra giới hạn hàm lượng tạp B cả trong nguyên liệu và thành phẩm chứa valsartan. Trong khi đó, tạp B chuẩn USP đang được bán với giá rất đắt và phải mua từ nước ngoài nên gây không ít khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất này trong nguyên liệu và thành phẩm chứa vasartan. Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào trong nước công bố quy trình tổng hợp tạp B. Tiếp theo công trình tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp B đã được công bố, trong bài báo này, chúng tôi tiếp tục công bố việc thiết lập chất đối chiếu tạp B đã được tổng hợp, sử dụng chất đối chiếu tạp B đã được thiết lập để xây dựng quy trình định lượng tạp B trong nguyên liệu và chế phẩm valsartan.

Nguyên liệu

Tạp B đã được tổng hợp và được xác định độ tinh khiết trên 98% tính trên chế phẩm nguyên trạng, sử dụng phương pháp HPLC qui về 100% diện tích pic.

Chất chuẩn valsartan do Sigma cung cấp, số kiểm soát LRAA0634, hàm lượng 98,9% tính trên chế phẩm nguyên trạng.

Hóa chất và dung môi: Acetonitril đạt tiêu chuẩn dùng cho sắc ký lỏng. Acid phosphoric, methanol, ethanol 96%, cloroform, n-butanol, cyclohexan đạt tiêu chuẩn phân tích.

Phương pháp nghiên cứu

- Đánh giá VALB: Tạp B được đánh giá theo các chỉ tiêu sau: cảm quan, vi học, độ tan, hàm ẩm bằng Karl Fischer, định danh bằng các phương pháp phổ nghiệm (UV, IR, MS, NMR) và độ tinh khiết sắc ký.

               - Thiết lập chất đối chiếu VALB: Đánh giá độ đồng nhất của quá trình đóng lọ. Đánh giá độ đồng nhất lọ liên phòng thí nghiệm. Xác định giá trị ấn định và độ không đảm bảo đo.

- Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng VALB bằng HPLC-PDA.

- Chuẩn bị mẫu.

Kết luận

Tạp B của valsartan đã được thiết lập chất đối chiếu với độ tinh khiết trên 98% tính trên chế phẩm nguyên trạng. Quy trình HPLC định lượng tạp B trong nguyên liệu và thành phẩm valsartan đã được thẩm định theo hướng dẫn ICH, đạt yêu cầu của một quy trình định lượng tạp chất trong kiểm nghiệm. Quy trình này đã được ứng dụng để kiểm tra hàm lượng tạp B trong một số nguyên liệu và chế phẩm chứa valsartan trên thị trường, góp phần nâng cao chất lượng thuốc và an toàn trong điều trị.