Tổng hợp và thử tác dụng ức chế enzym glutaminyl cyclase của một số dẫn chất piperazin/piperidin của N-(4-methoxy-3-aminoalkyloxy-phenyl)thiourea mới

Tóm tắt

Glutaminyl cyclase (EC 2.5.2.3, QC) là một enzym xúc tác cho quá trình đóng vòng các glutaminyl đầu gắn với Nitơ thành acid pyroglutamic. Việc ức chế enzym QC sẽ ngăn cản quá trình tạo ra các acid pyroglutamic, do đó làm giảm sự tạo thành các xơ và các đám xơ rối - nghi phạm chính gây ra bệnh Alzheimer. Việc nghiên cứu các chất ức chế enzym QC mở ra một hướng điều trị mới, nhiều triển vọng cho bệnh Alzheimer.

Trong nghiên cứu này, mô phỏng theo cấu trúc của cơ chất H-Gln-Phe-Arg-NH₂ và cấu trúc của chất ức chế QC đã được công bố 1(gồm bốn phần: phần A, chứa 5-methylimidazol liên kết với kẽm; phần B có chứa liên kết cho hydro; phần C có cấu trúc thân dầu và phần D mang nhóm chức amin mô phỏng guanidin trong phần arginin của cơ chất (hình 1a), giữ nguyên phần A, B và C trong cấu trúc, thiết kế và tổng hợp các dẫn chất  piperazin hoặc piperidin của N-(4-methoxy-3-aminoalkyloxy-phenyl)thiourea mới thay thế cho nhóm 4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy) ở phần D của 1 và thử tác dụng ức chế enzym QC của các chất tổng hợp được.

Nguyên liệu

Các hóa chất, dung môi được mua từ các công ty hóa chất Aldrich, Merck, Acros.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn chất: Theo sơ đồ.

- Thử tác dụng ức chế enzym glutaminyl cyclase: Tiến hành theo phương pháp huỳnh quang tại Khoa Dược, Trường Đại học Quốc gia Seoul, Hàn Quốc và Công ty Medifron DBT, Hàn Quốc.

Kết quả

Đã tổng hợp thành công 6 dẫn chất piperazin/piperidin của N-(4-methoxy-3-aminoalkyloxy-phenyl)thiourea qua 4 hoặc 5 bước, bằng các phản ứng hóa học thông thường như: Williamson, N-alkyl hóa, khử hóa, cộng hợp thiourea, tách loại nhóm bảo vệ boc. Cấu trúc của các chất tổng hợp đã được khẳng định bằng các phương pháp ¹H-NMR, MS. Các chất tổng hợp được có tác dụng ức chế enzym QC với IC₅₀ từ 7,3 đến 18,4 nM.