Nghiên cứu tổng hợp felodipin bằng phương pháp Hanzsch

Tóm tắt

Felodipin là hợp chất thuộc nhóm 1,4-dihydropyridin được sử dụng để điều trị bệnh cao huyết áp. Hiện nay, nếu trên thế giới đã sản xuất thương mại được felodipin thì ở Việt Nam vẫn chưa đưa vào sản xuất do hiệu suất tổng hợp felodipin chưa cao, khoảng 45%. Bài báo này thông báo kết quả tổng hợp các chất trung gian methyl 2-(2,3-dichlorobenzyliden) acetoacetat (1) và ethyl 3-aminocrotonat (2) và nghiên cứu lựa chọn dung môi, nhiệt độ, xúc tác và tỉ lệ mol các chất nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp của felodipin theo định hướng nguyên liệu làm thuốc.

Nguyên liệu

Các hóa chất được cung cấp bởi Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ). Chuẩn felodipin được cung cấp bởi Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp theo phương pháp Hanzsch gồm 3 bước.

- Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng: dung môi, xúc tác, tỷ lệ chất tham gia phản ứng, thời gian phản ứng.

Kết quả

Đã tổng hợp được methyl 2-(2,3-dichlorobenzylinden)acetoacetat (1) và ethyl 3-aminocrotonat (2) với hiệu suất các phản ứng tương ứng đạt 79,8% và 92%.

Như vậy, xuất phát từ các nguyên liệu ban đầu gồm 2,3-dichrobenzaldehyd, methyl acetoacetat, ethyl acetoacetat và ammonium acetat, chúng tôi đã tổng hợp được felodipin bằng phương pháp Hanzsch. Hiệu suất tổng hợp felodipin tính từ  2,3-dichrobenzaldehyd đạt 71,5%.

Đã khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp felodipin, kết quả cho thấy ở 80^oC trong dung môi tert-butanol, xúc tác pyridin, tỉ lệ mol chất 1: chất 2 là 1:1,3 và thời gian phản ứng 8 giờ thì hiệu suất phản ứng đạt 89,6%. Cấu trúc của các chất trung gian và felodipin được xác nhận bằng các phương pháp phổ IR, NMR và LC-MS.