Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym arginase 2 bằng phương pháp in silico

Tóm tắt

Arginase 2 (ARG-2) là một metalloenzym với 2 nhân Mn²⁺ có vai trò xúc tác phản ứng thủy phân L-arginin thành L-ornithin và urea. ARG-2 có liên quan đến nhiều bệnh bao gồm xơ vữa động mạch, tăng huyết áp phổi, rối loạn chức năng cương dương, hen suyễn, chữa lành các tổn thương, đa xơ cứng, cũng như một số bệnh nhiệt đới như sốt rét và leishmaniasis. Hiện nay, nhiều hợp chất đã được chứng minh có hoạt tính ức chế enzym ARG-2 in vitro và mô hình thử nghiệm trên động vật. Những hợp chất này sẽ được sử dụng để xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất ức chế ARG-2 bằng phương pháp thiết kế thuốc dựa vào phối tử. Mô hình này được ứng dụng để sàng lọc trên cơ sở dữ liệu các thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng cũng như các hợp chất mới được tổng hợp hoặc phân lập từ tự nhiên. Dựa vào các chất sàng lọc được từ mô hình có thể tìm ra các khung cấu trúc mới có hoạt tính ức chế ARG-2, góp phần làm đa dạng hóa các chất khởi nguồn để nghiên cứu tối ưu hóa cấu trúc

Cơ sở dữ liệu

Tập cơ sở dữ liệu gồm 465 chất có hoạt tính ức chế ARG-2 được thu thập từ các bằng phát minh hoặc bài báo trên các tạp chí có uy tín.

Phương pháp nghiên cứu

- Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore: Dựa vào công cụ "Pharmacophore Elucidation" trong MOE 2008.10.

- Xây dựng mô hình QSAR nhị phân: Bằng chương trình MOE 2008.10.

- Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking: Bằng công cụ LigX (MOE 2008.10) Sybyl X2.0, công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT2.1.8.

Kết quả

Nghiên cứu đã xây dựng các mô hình 3D-Pharmacophore, QSAR nhị phân, mô hình mô tả phân tử docking trên các chất ức chế ARG-2. Mô hình mô tả phân tử docking đã đề xuất các yếu tố cần thiết cho các chất có hoạt tính ức chế ARG-2. Mô hình QSAR nhị phân được xây dựng từ cơ sở dữ liệu là 465 chất ức chế ARG-2. Mô hình có độ đúng, độ chính xác và điểm số GH trên tập có hoạt tính lần lượt là:0,99; 0,96; 0,97. Mô hình 3D-Pharmacophore A10 gồm có 5 điểm, trong đó có 2 điểm kỵ nước, 2 điểm cho liên kết hydro và 1 điểm nhận liên kết hydro với kết quả đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu và khả năng dự đoán của mô hình lần lượt là 0,88; 0,93; 0,91. Mô hình A10 có thể ứng dụng để sàng lọc sơ bộ các chất có tiềm năng ức chế ARG-2. Nghiên cứu đã ứng dụng mô hình dự đoán hoạt tính ức chế ARG-2 trên thư viện 295232 chất từ 4 ngân hàng ZINC, Drug bank, TCM và Natural product.