Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất N-hydroxybenzamid mới mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on

Tóm tắt

Một trong những đích tác dụng phân tử đang được quan tâm hiện nay là histon deacetylase (HDAC). Các nghiên cứu về HDAC đã chỉ ra rằng nó có liên quan đến nhiều loại bệnh ung thư do gây ra những sai khác trong quá trình phiên mã, tạo điều kiện cho sự hình thành khối u. Vì vậy, một số nhà khoa học đã và đang tập trung nghiên cứu các chất ức chế HDAC và đã thu được nhiều kết quả khả quan. Acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA, biệt dược Vorinostat, Zolinza®) là một ví dụ điển hình. Đây là chất ức chế enzym HDAC đầu tiên đã được FDA cấp phép trong điều trị u lympho da tế bào T (2006). Bên cạnh đó còn có rất nhiều chất khác đang được nghiên cứu và đưa vào thử nghiệm lâm sàng, trong đó có các dẫn chất benzamid như entinostat, mocetinostat... Mở rộng các nghiên cứu về các benzamid, nhóm nghiên cứu tại Bộ môn Hóa Dược, Trường ĐH Dược Hà Nội đã nghiên cứu thiết kế một số dẫn chất N-hydroxybenzamid mới mang các khung khác nhau, trong đó có 2-methylquinazolin-4(3H)-on, một khung dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học hấp dẫn, đặc biệt là tác dụng chống ung thư. Bài báo này công bố kết quả mới từ nghiên cứu trên.

Nguyên liệu

Hóa chất được nhập từ Công ty Merck hoặc Sigma-Aldrich và được sử dụng trực tiếp không tinh chế thêm.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp hóa học: Các N-hydroxybenzamid 5a-d được tổng hợp theo sơ đồ.

- Xác định cấu trúc: Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR và so sánh với giá trị phổ trong tài liệu tham khảo.

- Thử tác dụng ức chế enzym histon deacetylase: Thực hiện tại Khoa Dược - Trường ĐH Chungbuk, Chonju, Hàn Quốc và Viện Nghiên cứu sinh học và công nghệ sinh học Hàn Quốc (KRIBB). Tác dụng ức chế hoạt tính HDAC được xác định bằng phương pháp huỳnh quang và được tính bằng phần mềm GraphPad Prism (Mỹ).

- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro: Thực hiện tại Khoa Dược, Trường Đại học Chungbuk, Chonju, Hàn Quốc. Giá trị IC₅₀ được tính theo phương pháp Probits. LogP được xác định dựa trên phần mềm KowWin 8.0.

Kết quả

Đã tổng hợp thành công 4 dẫn chất N-hydroxybenzamid mới mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on qua 3 giai đoạn và đã thử hoạt tính kháng HDAC cũng như khả năng ức chế các dòng tế bào ung thư thử nghiệm của các chất tổng hợp được. Cả 4 chất này đều ức chế HDAC ở các mức độ khác nhau và có tác dụng kháng tế bào ung thư mạnh, trong đó 3 dẫn chất 5b, 5c, 5d thể hiện độc tính tế bào mạnh hơn SAHA từ 2-6 lần. Dựa trên các kết quả thu được, đề tài hy vọng tiếp tục thiết kế tạo ra các dẫn chất mang khung quinazolin-4(3H)-on mới với hoạt tính sinh học tốt hơn.