Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế phosphodiesterase 9 ứng dụng trong điều trị Alzheimer

Tóm tắt

Bệnh Alzheimer là dạng phổ biến nhất của hội chứng suy giảm trí nhớ, có liên quan đến tuổi tác, đặc trưng bởi sự suy giảm nhận thức, giảm khả năng ngôn ngữ và sự hiện diện của các mảng Aβ (amyloid beta). Ở Việt Nam, theo ước tính của Hội Thần kinh Việt Nam, hiện nay có tới 370.000 người bị Alzheimer. Nguyên nhân gây bệnh Alzheimer hiện nay vẫn chưa hiểu rõ, tuy nhiên các bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy ức chế phosphodiesterase 9 (PDE9) giúp cải thiện trí nhớ trong nhiều mô hình trên động vật của bệnh Alzheimer. Đã 20 năm kể từ khi nhóm thuốc ức chế cholinesterase gồm galantamin, donepezil và rivastigmin được chấp thuận để điều trị Alzheimer, từ đó đến nay vẫn chưa có thuốc mới điều trị Alzheimer được chấp thuận. Vì vậy, việc xây dựng các mô hình in silico để sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế PDE9 là cần thiết, từ đó định hướng cho việc thiết kế và tổng hợp các thuốc điều trị Alzheimer thế hệ mới trong tương lai.

Cơ sở dữ liệu

477 chất ức chế PDE9 thu thập từ 8 bài báo khoa học và 15 bằng sáng chế. 380.330 chất trên sáu thư viện lớn.

Phương  pháp nghiên cứu

Mô hình 2D-QSAR được xây dựng bằng phần mềm MOE 2015.10. Thuật toán HipHop trong phần mềm Discovery studio 2017 R2 được sử dụng để xây dựng mô hình 3D-pharmacophore trên cơ sở dữ liệu gồm 6 chất ức chế mạnh. Mô hình mô tả phân tử docking được xây dựng bằng công cụ CDocker trong phần mềm Discovery studio 2017 R2. Ứng dụng các mô hình trên để sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế PDE9 trên sáu thư viện lớn.

Kết quả

Đề tài đã sàng lọc được 3 chất có khả năng ức chế PDE9 tốt và có tiềm năng ứng dụng trong điều trị bệnh Alzheimer từ 6 thư viện lớn với tổng cộng 380.330 chất thông qua một mô hình 2D-QSAR, một mô hình 3D-pharmacophore và một mô hình mô tả phân tử docking, cùng với Luật 4 CNS Lipinski. Các mô hình xây dựng được nên tiếp tục ứng dụng để sàng lọc các thư viện lớn khác, sau đó cần nghiên cứu in silico về dược động học như khả năng tương tác thuốc, khả năng vượt qua hàng rào máu não, tính thấm qua màng tế bào, độc tính, khả năng gắn kết với protein huyết tương, khả năng thanh thải... bằng các phần mềm tiên tiến như ADMET Predictor, MembranePlus, GastroPlus nhằm sàng lọc ra các hợp chất giống thuốc nhất. Đồng thời, tiến hành tiếp các thử nghiệm sâu hơn để đánh giá chắc chắn về khả năng ức chế và mức độ chọn lọc PDE9 so với các PDE khác nhằm tránh các tác dụng không mong muốn