Nghiên cứu về các dẫn chất của adamantan. Phần VI: Phương pháp mới, đơn giản tổng hợp amantadin và amantadin hydroclorid sử dụng kỹ thuật chiếu xạ vi sóng

Tóm tắt

Amantadin là thuốc kháng virus đầu tiên được Davies và CS. thông báo: kháng được hầu hết các loại virus và trong đại dịch cúm châu Á năm 1966 đã được dùng để điều trị virus cúm A. Nhật Bản là nước nước đầu tiên sử dụng như một thuốc điều trị bệnh Parkinson. Do đặc điểm vị trí địa lý và khí hậu mà Việt Nam là một trong những nước trên thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao nên kéo theo nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúm như amantadin là khá lớn. Tuy nhiên, cho đến nay ở nước ta vẫn chưa có một cơ sở nào tổng hợp amantadin cũng như sản xuất các dạng bào chế của hoạt chất này dẫn đến phải nhập ngoại với giá thành rất cao so với thu nhập của người dân Việt Nam. Vì vậy, trong phạm vi Chương trình trọng điểm Quốc gia về phát triển Hóa dược, Học viện Quân y được phê duyệt đề tài "Nghiên cứu  tổng hợp amantadin hydroclorid làm nguyên liệu sản xuất thuốc", nhằm mục tiêu tiến tới trong nước có thể tự sản xuất amantadin hydroclorid phục vụ cho nhu cầu điều trị.

Nguyên liệu

Amantadin hydroclorid  chuẩn (Nhật Bản) và hóa chất khác đạt tiêu chuẩn.

Phương pháp nghiên cứu

- Áp dụng phương pháp thực nghiệm trong hóa học hữu cơ, cũng như phương pháp chiếu xạ vi sóng để tổng hợp hợp chất trung gian cũng như sản phẩm dự kiến.

- Theo dõi tiến trình phản ứng tổng hợp bằng SKLM.

- Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy.

- Xác định cấu trúc của amantadin, amantadin hydrochlorid và N-(1-adamantyl)acetamid tổng hợp được dựa trên kết quả phân tích phổ IR, MS, ¹H-NMR và ¹³C-NMR.

- Kiểm nghiệm amantadin hydroclorid tổng hợp được theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 2014 (USP-37).

Kết quả

Đã nghiên cứu xây dựng thành công phương pháp mới có quy trình tổng hợp amantadin, amantadin hydroclorid với việc ứng dụng kỹ thuật vi sóng đi từ adamantan, acid nitric, acetonitril và một số hóa chất thông dụng khác, được tiến hành trong hai bước (giảm đi một bước so với tài liệu đã công bố), qua chất trung gian là N-(1-adamantyl)acetamid (II), với quy trình này vừa có số bước giảm, thao tác đơn giản hơn, tiêu tốn hóa chất, dung môi ít hơn, vừa giảm thiểu được ô nhiễm môi trường, thời gian thực hiện phản ứng ngắn hơn (chỉ bằng khoảng 1/2 - 1/4 thời gian làm phản ứng thông thường), hiệu suất thu được tổng giai đoạn tương đối cao (giai đoạn 1 là  86,54%, giai đoạn 2 là 82,69%) nhờ thế hiệu suất tổng gộp của cả quá trình là 80,38% đối với amantadin và 71,56% đối với amantadin hydroclorid. Amantadin, amantadin hydroclorid và hợp chất trung gian tổng hợp ra có các hằng số hóa lý và số liệu các loại phổ hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự định và giống như amantadin, amantadin hydroclorid chuẩn cũng như tài liệu đã công bố.