Sàng lọc các cấu trúc phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt tính interleukin 6 trong điều trị viêm khớp dạng thấp

Tóm tắt

Viêm khớp dạng thấp (VKDT), một bệnh viêm khớp mạn tính có biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống. Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 ảnh hưởng tới khớp thông qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu góp phần hình thành màng hoạt dịch Pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và tăng hoạt hóa chất trung gian trong quá trình viêm mạn tính (tập hợp bạch cầu). Sự gia tăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-6 dạng hòa tan có liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển của bệnh. Hiện nay, vẫn chưa có thuốc phân tử nhỏ nào ức chế tương tác IL-6/IL-6R (IL-6 và thụ thể của IL-6). Vì vậy, việc xây dựng mô hình in silico để sàng lọc các cấu trúc phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt tính IL-6, dựa trên tương tác IL-6/IL-6R là cần thiết, giúp tiết kiệm thời gian, chi phí nghiên cứu, từ đó định hướng cho việc thiết kế và tổng hợp các thuốc điều trị VKDT thế hệ mới trong tương lai.

Phương pháp nghiên cứu

- Xác định cấu trúc IL-6: Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X.

- Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore: Bằng phần mềm MOE 2015.10.

- Xây dựng mô hình docking: Mô hình mô tả phân tử docking được xây dựng theo 4 bước.

- Sàng lọc ảo.

Kết quả

Với mục tiêu ức chế tương tác IL-6/IL-6R, nghiên cứu thực hiện để tìm kiếm các cấu trúc phân tử nhỏ có thể gắn kết lên IL-6 nhằm bất hoạt IL6. Từ 128.542 hợp chất từ các thư viện cấu trúc hóa học (TCM, DB, MBF, CDF) tiến hành sàng lọc qua mô hình 3D- pharmacophore, thu được: 1.345 chất tiềm năng gắn kết IL-6. Tiếp hình mô tả phân tử docking, kết quả thu được 1.139 chất dock thành công lên IL-6 (với 50 chấttục sàng lọc các chất đã thỏa mãn mô hình 3D-pharmacophore qua mô  có điểm số <-20 kJ/mol).Phân tích tương tác giữa các chất đã dock thành công với các acid amin quan trọng của phức hợp IL-6/IL-6R, kết quả thu được 10 chất được đánh giá là những có khả năng ức chế IL6.