Tổng hợp dimesna (dinatri 2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethansulfonat) sử dụng hydroperoxid

Tóm tắt

Dimesna (dinatri 2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethansulfonat) là dẫn chất disulfid của mesna - thuốc được chỉ định bắt buộc trong giải độc hóa trị liệu ung thư nhóm oxazaphosphorin như cyclophosphamid và ifosfamid. Tác dụng giải độc này được đảm bảo nhờ cân bằng chuyển hóa dimesna/mesna trong cơ thể: tại huyết tương mesna (thiol) nhanh chóng bị oxy hóa thành dimesna (disulfid); ngược lại, ở ống thận dimesna bị khử thành mesna (nhờ hệ glutathion) để phản ứng với các chất gây độc thận như acrolein và 4-hydroxy-ifosfamid. Gần đây, các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra, dimesna có tác dụng làm giảm độc tính của thuốc chống ung thư nhóm phức hợp bạch kim (cis-platin, carboplatin) và taxan (docetaxel, paclitaxel). Ngoài ra, dimesna cũng là tạp chất sinh ra trong quá trình tổng hợp, bào chế và bảo quản thuốc mesna. Việc nghiên cứu tổng hợp phân tử này đã được một số tác giả trên thế giới thực hiện, đi từ các nguồn nguyên liệu khác nhau như: acid 2-mercaptoethansulfonic, mesna, natri vinylsulfonat, natri 2-bromoethansulfonat, natri S-acetyl-2-mercaptoethansulfonat. Cơ sở của các phương pháp này là oxy hóa nhóm chức thiol (-SH) bằng các tác nhân oxy hóa để tạo liên kết disulfid (-S-S-). Hiện nay, chưa có công bố nào về phương pháp tổng hợp dimesna bằng phản ứng oxy hóa trực tiếp mesna sử dụng các tác nhân xanh như hydroperoxid và oxy không khí. Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu: tổng hợp được dimesna đạt hàm lượng trên 98% ở quy mô 5,0 g/mẻ từ nguyên liệu mesna sử dụng tác nhân hydroperoxid.

Nguyên liệu

Mesna; hydroperoxid 30%, natri hydroxid, natri iodid, ethanol; ethyl acetat; nước cất, acid 2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonic chuẩn.

Phương pháp nghiên cứu

Độ tinh khiết của sản phẩm được kiểm tra sơ bộ bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) và đo nhiệt độ nóng chảy (t°_nc). Tiến hành SKLM trên bản mỏng silicagel 60 F₂₅₄ (Merck), dung môi hòa tan là hỗn hợp nước và ethanol, hệ dung môi khai triển n-butanol : acid acetic : nước (9,0 : 6,0 : 6,0), hiện vết bằng cách hơ trên ngọn lửa đèn cồn. Đo t°_nc bằng máy EZ-Melt (Mỹ). Xác định cấu trúc bằng phân tích dữ liệu các phổ: phổ IR được ghi trên máy Shimadzu sử dụng kỹ thuật viên nén KBr trong vùng 4000-400 cm^-1; phổ MS được ghi trên máy LTQ Orbitrap XL^TM với chế độ đo ESI, dung môi MeOH; phổ NMR được ghi trên máy Bruker Ascend^TM 500, dung môi D₂O. Các phổ đều được ghi tại Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội. Định lượng theo phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC) tại Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương.

Kết luận

Đã tổng hợp được dimesna ở quy mô 5,0 g/mẻ bằng phương pháp oxy hóa mesna sử dụng tác nhân dung dịch H₂O₂ 30%, hiệu suất phản ứng đạt ổn định 74,02%. Quy trình phản ứng có khả năng phát triển ở quy mô lớn hơn, phù hợp với tiêu chí công nghệ xanh. Cấu trúc của dimesna được khẳng định bằng các phương pháp phân tích phổ: IR, NMR và MS.