Sàng lọc mảnh liên kết với ion kẽm trong nghiên cứu phát triển thuốc mới ức chế glutaminyl cyclase hướng điều trị bệnh Alzheimer

Tóm tắt

Alzheimer là căn bệnh thường gặp ở người cao tuổi với biểu hiện đặc trưng về suy giảm trí nhớ, suy nghĩ, hành vi, cùng các tổn thương không hồi phục não bộ. Bệnh ảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng cuộc sống của người bệnh và cả bản thân người chăm sóc bệnh nhân khi phải trải qua những cảm xúc căng thẳng trầm trọng có thể dẫn tới trầm cảm. Tuy vậy, hiện nay mới chỉ có các thuốc cải thiện triệu chứng của bệnh được đưa vào điều trị trong khi đó các thuốc hướng tới căn nguyên của bệnh vẫn đang thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng.

            Hai giả thiết được các nhà khoa học chấp nhận hiện nay về nguyên nhân của bệnh là amyloid β (Aβ) và protein Tau. Theo giả thuyết amyloid β, Aβ là một peptid được hình thành thông qua quá trình phân cắt một protein xuyên màng có tên là protein tiền chất amyloid (APP) bởi các enzym cắt β và γ. Các peptid này bền vững và có xu hướng kết tập với nhau thành các oligomer, sợi, và các mảng bám gây tổn hại tế bào thần kinh. Các nghiên cứu chỉ ra rằng các oligomer từ 2-8 tiểu phân là các hợp chất độc nhất do chúng tan được trong dịch não tủy và kích thước đủ nhỏ để phân tán tới các vùng khác nhau của não. Ngăn chặn hình thành và kết tập Aβ là một hướng chính trong điều trị Alzheimer hiện nay.

Glutaminyl cyclase (QC) là enzym tham gia vào quá trình đóng vòng các protein có chứa glutamic hay glutamin. Trong giả thiết Aβ, Aβ sau khi được hình thành sẽ bị loại bỏ 2 hoặc 10 acid amin ở đầu nitơ làm lộ các acid amin glutamin hay glutamic cho phản ứng đóng vòng bởi QC, hình thành pyro Aβ. Quá trình này làm Aβ kỵ nước hơn và kháng các peptidase. Nó như một hạt nhân cho các Aβ khác kết tụ, đẩy nhanh quá trình kết tập và hình thành mảng bám. Do đó ức chế hoạt động của QC làm giảm quá trình kết tập Aβ, bảo vệ hệ thần kinh đóng vai trò điều trị Alzheimer. Hướng nghiên cứu ức chế hoạt động của QC là hướng nghiên cứu mới, hiện nay mới có hợp chất PG912 đang được tiến hành thử nghiệm lâm sàng pha II. Các chất ức chế hiện nay đều được thiết kế mô phỏng cấu trúc của Aβ với một vùng tham gia vào liên kết với ion kẽm. Liên kết này được coi là liên kết "chìa khóa" quyết định hoạt tính ức chế enzym của chúng (hình 1). Hiện nay các chất ức chế QC đều mang các vòng imidazol, benzimidazol hoặc phenol. Việc cố định cấu trúc các chất ức chế vào các dẫn chất imidazol, benzidazol hay phenol đã làm giảm tính đa dạng phong phú của chúng. Với mong muốn mở rộng tính đa dạng, mở ra hướng mới trong nghiên cứu các chất ức chế QC, tiến hành sàng lọc khả năng ức chế QC của các mảnh liên kết với ion kẽm. Kết quả sàng lọc đã tìm ra một vài mảnh có khối lượng phân tử nhỏ và có tác dụng ức chế QC ở nồng độ micromol.

Nguyên liệu

Dung môi, hóa chất được mua từ các nhà cung ứng hóa chất Aldrich, TCI và Alfa Aesa với độ tinh khiết trên 95 % và được sử dụng trực tiếp không qua tinh chế.

Phương pháp nghiên cứu

- Thiết kế và lựa chọn mảnh liên kết với kẽm.

- Tổng hợp các dẫn chất.

- Sàng lọc tác dụng ức chế QC.

- Thử hoạt tính sinh học.

Kết luận

Đã xây dựng được thư viện các mảnh liên kết với kẽm và đánh giá khả năng ức chế enzym QC của chúng. Kết quả nghiên cứu đã lựa chọn được 2 chất tiềm năng 2b, 7b cho nghiên cứu thiết kế các chất ức chế enzym QC với bộ khung hoàn toàn mới.