Nghiên cứu tổng hợp pidotimod. Phần 1: Tổng hợp chất trung gian (R)- ethyl thiazolidin-4-carboxylat

Tóm tắt

Pidotimod được tổng hợp đầu tiên bởi Poli Industria Chimica (Milan, Italy) vào cuối những năm 90 của thế kỷ XX, là một thuốc có tác dụng biến đổi đáp ứng sinh học (biological response modifier) với những tính chất đáng chú ý về khả năng trợ giúp cơ thể chống lại những tác nhân gây bệnh thường gặp. Hiện nay, pidotimod đang được sử dụng tại nhiều nước với những biệt dược khác nhau như một thuốc tăng cường miễn dịch khá hiệu quả.

Với mục đích tổng hợp pidotimod phục vụ tạo nguồn nguyên liệu trong nước cho sản xuất thuốc, tác giả đã tiến hành nghiên cứu triển khai quy trình tổng hợp pidotimod. Để tổng hợp pidotimod cần thông qua chất trung gian quan trọng là (R)-ethyl thiazolidin-4-carboxylat, có thể ở dạng muối hydroclorid hoặc dạng base. Bài báo này trình bày các kết quả chính thu được từ quá trình nghiên cứu khảo sát tổng hợp chất trung gian này.

Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu:

Các hóa chất và dung môi thông thường được nhập từ Công ty Merck hoặc Sigma-Aldrich và được sử dụng trực tiếp không có tinh chế gì thêm. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy đo điểm chảy nhiệt điện SMP3 của Stuart. Sắc ký cột được tiến hành với silica gel Merck 70-230 mesh. Sắc ký lớp mỏng sử dụng bản mỏng nhôm tráng sẵn silica gel GF-254, quan sát dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 365 và 254 nm. Phổ hồng ngoại được ghi bằng máy Perkin-Elmer, hiệu chỉnh dựa vào pic 1600 cm^-1 của polystyren. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ¹H và ¹³C được ghi bằng máy Bruker AV-300 dùng DMSO-d₆ (dimethyl sulfoxid đã deuterit hóa) hoặc CDCl₃ (cloroform deuterit hóa) làm dung môi. Độ chuyển dịch hóa học (δ) được biểu thị bằng đơn vị phần triệu (parts per million, ppm), lấy mốc là pic của chất chuẩn nội tetramethylsilan (TMS). Phổ khối lượng được ghi bằng máy khối phổ HP-5989B-MS.

Trong tổng hợp pidotimod, chất trung gian (R)-ethyl thiazolidin-4-carboxylat có thể được sử dụng dưới dạng base hoặc dạng muối hydroclorid. Vì vậy, tác giả nghiên cứu tổng hợp cả hai dạng này từ L-cystein hydroclorid monohydrat, một hóa chất cơ bản thông thường. Quy trình tổng hợp được thông qua chất trung gian là acid (R)-thiazolidin-4-carboxylic.

Kết quả:

            Đã nghiên cứu được quy trình tổng hợp được ethyl thiazolidin-4-carboxylat hydroclorid (II) và ethyl thiazolidin-4-carboxylat (III), hai chất trung gian cần thiết cho quá trình tổng hợp pidotimod. Chất II được tổng hợp với hiệu suất cao (95,21%) từ  acid thiazolidin-4-carboxylic (I). Chất III có thể thu được với hiệu suất 73,30% từ I hoặc 75,45% từ II. Chất I được tổng hợp với hiệu suất đạt 89,66% từ L-cystein hydroclorid monohydrat bằng cách ngưng tụ với formaldehyd trong điều kiện thích hợp.