Tổng hợp 2-methyl-4-nitroimidazol, tạp chất A của metronidazol làm chất đối chiếu

Tóm tắt

Tạp chất liên quan là những chất tạo thành trong quá trình sản xuất, là chất trung gian, đặc biệt là tác nhân ban đầu của nguyên liệu tồn dư trong quá trình tổng hợp. Các tạp chất này làm ảnh hưởng đến chất lượng thuốc và tác dụng điều trị. Ngoài ra, theo thông tư số 22/2009/TT- BYT ngày 24/11/2009 của Bộ Y tế qui định việc đăng ký thuốc, tất cả các thành phẩm và nguyên liệu sản xuất dược đều phải kiểm tra chất lượng chặt chẽ và đặc biệt kiểm tra các thành phần tạp chất, nhằm nâng cao chất lượng sản phẩm sản xuất trong nước và tạo khả năng suất khẩu trong tương lai. Tuy nhiên, điều khó khăn hiện nay là các tạp chuẩn không được các nhà cung cấp nguyên liệu gửi kèm, một số tạp chất chuẩn vẫn chưa có hoặc nếu có thường rất đắt tiền và phải mua từ nước ngoài.

            Metronidazol là một thuốc kháng khuẩn, kháng virus được sử dụng khá phổ biến ở nhiều dạng bào chế như viên nén, thuốc đặt trực tràng, thuốc trứng, hỗn dịch, dung dịch truyền tĩnh mạch với nhiều hàm lượng khác nhau.

            Theo  Kraft,  M.  Ya  và  cộng  sự,  hợp  chất 2-methyl-4-nitroimidazol là nguyên liệu ban đầu dùng tổng hợp metronidazol. Do đó, chuyên luận trong Dược điển Việt Nam IV, Dược điển Anh BP

2013 và Dược điển Mỹ 2013 quy định  kiểm tra tạp chất liên quan 2-methyl-4-nitroimidazol trong cả nguyên liệu và thành phẩm của metronidazol, tinidazol.

            Vì vậy, việc tổng hợp 2-methyl-4-nitroimidazol để thiết lập chất đối chiếu tạp chất được thực hiện với mong muốn tự tạo chất chuẩn phục vụ trong công tác tăng cường kiểm tra chất lượng thuốc ngoại nhập, giúp giảm bớt chi phí mua tạp chuẩn từ nước ngoài và góp phần hỗ trợ cho các phòng kiểm nghiệm của nhà sản xuất trong nước kiểm tra nguồn nguyên liệu đầu vào, thành phẩm trong lưu thông phân phối.

Phương pháp nghiên cứu

Theo tác giả Latypov và cộng sự (2001), phản ứng nitro hóa 2-methylimidazol phụ thuộc vào tỉ lệ nồng độ acid nitric/acid sulfuric và chất nền. Với tỉ lệ nồng độ hỗn hợp acid và chất nền khác nhau sẽ ảnh hưởng đến hiệu suất nitro hóa và xuất hiện các hợp chất.

Tham khảo tài liệu kết hợp với thực nghiệm, phản ứng tổng hợp được cố định tỉ lệ thể tích acid sufuric và acid nitric, thay đổi tỉ lệ chất nền - hỗn hợp acid nitric/acid sulfuric để xác định thông số tối ưu. Nhiệt độ thích hợp cho phản ứng với cặp acid nitric/acid sulfuric là 0 - 30 ^oC, 45 - 50 ^oC, thậm chí 130^oC do đó nghiên cứu tiến hành khảo sát ở các mức nhiệt độ khác nhau. Dung dịch hỗn hợp sau phản ứng được trung hòa bằng amoniac đến pH=3 sẽ xuất hiện tủa, tiếp tục thêm amoniac đến pH 5-6 thì dừng lại, khi pH>7 tủa sẽ tan tạo hợp chất acid parabanic. Tìm dung môi thích hợp để tinh chế sản phẩm.

Kết quả

            Tổng hợp 2-methyl-4-nitroimidazol bằng phương pháp nitro hóa 2-methylimidazol với tỉ lệ (ml/g) acid nitric-acid sulfuric/chất nền tối ưu là 6:1, sản phẩm sau phản ứng được tinh chế kết tinh lại thu được 1,65 g có độ tinh khiết > 99,5 % khi xác định bằng HPLC. Bằng các phương pháp phổ nghiệm chúng tôi đã xác định được cấu trúc của sản phẩm tổng hợp 2-methyl-4-nitroimidazol. Với số lượng khá hợp lý đã thiết lập chất chuẩn 2-methyl-4-nitroimidazol phục vụ cho công tác kiểm tra chất lượng và đang tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của chất chuẩn tạp này.