Thiết lập tạp chất đối chiếu tạp A của gabapentin; xây dựng quy trình HPLC định lượng đồng thời gabapentin, tạp A trong nguyên liệu và chế phẩm gabapentin

Tóm tắt

2-azaspiro[4.5]decan-3-on là tạp chất liên quan của gabapentin (tạp A), có nguồn gốc từ quá trình tổng hợp gabapentin hay trong quá trình sản xuất, bảo quản và lưu thông phân phối thành phẩm gabapentin, do sự đóng vòng γ-lactam. Độc tính của tạp A cao gấp 20 lần so với gabapentin nên gây ảnh hưởng không nhỏ đến hiệu quả điều trị và đặc tính an toàn của thành phẩm gabapentin đối với bệnh nhân. Do đó, trong chuyên luận gabapentin của dược điển một số nước như BP 2017 và USP 40  đều quy định phải kiểm tra giới hạn hàm lượng tạp A cả trong nguyên liệu và thành phẩm. Trong khi đó, tạp A chuẩn USP đang được bán với giá rất đắt và phải mua từ nước ngoài nên gây không ít khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất này. Tiếp theo công trình tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp A đã được công bố; trong bài báo này, chúng tôi tiếp tục công bố việc thiết lập chất đối chiếu tạp A đã được tổng hợp; sử dụng chất đối chiếu tạp A đã được thiết lập để xây dựng quy trình định lượng đồng thời gabapentin, tạp A trong nguyên liệu và chế phẩm gabapentin.

Nguyên liệu

Tạp A đã được tổng hợp và được xác định độ tinh khiết trên 99% tính trên chế phẩm nguyên trạng, sử dụng phương pháp HPLC qui về 100% diện tích pic.

Chất chuẩn, hóa chất và dung môi: methanol (MeOH) đạt tiêu chuẩn dùng cho sắc ký lỏng. Cloroform, aceton, acetonitril, dicloromethan, dimethyl formamid, ethanol, ethyl acetat, methanol, isopropanol, n-butanol, diethyl ether, n-hexan đạt tiêu chuẩn phân tích.

Phương pháp nghiên cứu

- Đánh giá tạp A: Tạp A được đánh giá theo các chỉ tiêu sau: cảm quan, độ tan, điểm chảy bằng DSC, hàm ẩm bằng Karl Fischer, định danh bằng các phương pháp phổ nghiệm (UV, IR, MS, NMR) và độ tinh khiết sắc ký.

- Thiết lập chất đối chiếu tạp A.

+ Đánh giá độ đồng nhất của quá trình đóng lọ.

+ Đánh giá độ đồng nhất lọ liên phòng thí nghiệm.

+ Xác định giá trị ấn định và độ không đảm bảo đo.

- Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời gabapentin và tạp A bằng HPLC-DAD.

Kết luận

Tạp A của gabapentin đã được thiết lập chất đối chiếu với độ tinh khiết trên 99% tính trên chế phẩm nguyên trạng. Quy trình HPLC định lượng đồng thời gabapentin và tạp A đã được thẩm định theo hướng dẫn ICH, đạt yêu cầu của một quy trình định lượng trong kiểm nghiệm. Quy trình này đã được ứng dụng để kiểm tra hàm lượng gabapentin và tạp A trong một số nguyên liệu và chế phẩm chứa gabapentin trên thị trường, góp phần nâng cao chất lượng thuốc và an toàn trong điều trị.