Nghiên cứu tác dụng chống ung thư của dẫn xuất indazole C7 trên tế bào ung thư hạ họng

Tóm tắt

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) là một enzym chứa nhân hem, đóng vai trò chủ yếu trong quá trình chuyển hóa tryptophan thành kynurenine. Do chức năng ức chế miễn dịch của enzym IDO1, một số liệu pháp miễn dịch ung thư tập trung vào việc nghiên cứu và phát triển các chất ức chế enzym này nhằm khôi phục lại nồng độ tryptophan và chức năng của tế bào miễn dịch. Dựa trên cấu trúc đã được xác định rõ của vị trí hoạt động của IDO1 và vai trò then chốt của khung indazole đối với hoạt tính ức chế IDO1, chúng tôi đã thiết kế và tổng hợp một nhóm chất ức chế IDO1 mới chứa khung indazole. Các thử nghiệm in vitro cho thấy trong nhóm dẫn xuất này, hợp chất C7 có tiềm năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Trong nghiên cứu này, chúng tôi làm rõ cơ chế chống ung thư của hợp chất C7 trên tế bào ung thư hạ họng. Kết quả cho thấy C7 thể hiện độc tính trên tế bào ung thư hạ họng FaDu trong khi an toàn với tế bào gốc tuỷ răng người HDPSC và không có độc tính đối với tế bào ung thư vú MCF7. Về cơ chế phân tử, C7 ức chế sự sinh trưởng và phát triển của tế bào FaDu thông qua việc ức chế sự biểu hiện của các enzyme kinase phụ thuộc Cyclin và Cyclin - hai loại protein chủ chốt điều hoà chu kỳ tế bào. Ở nồng độ cao, C7 tấn công và gây ra sự đứt gãy DNA không hồi phục dẫn tới quá trình gây chết tế bào theo chương trình. Thêm vào đó, C7 còn ức chế hoạt động di chuyển và xâm lấn của tế bào FaDu. Các kết quả trên cho thấy hợp chất C7 là hợp chất ức chế IDO1 tiềm năng, thể hiện hoạt tính chống khối u mạnh trên tế bào ung thư hạ họng.